Учёные впервые воссоздали воспалительные заболевания кишечника на чипе

Воспалительные заболевания кишечника поражают миллионы людей по всему миру, однако учёные до сих пор не могут полностью объяснить, что именно запускает хроническое воспаление, постепенно повреждающее ткани кишечника. Несмотря на то что современные методы лечения позволяют контролировать симптомы, механизмы возникновения болезни и причины, по которым она развивается по-разному у разных пациентов, остаются недостаточно изученными.

Одним из главных препятствий долгое время было отсутствие лабораторной модели, способной достоверно воспроизводить заболевание человека. Обычные клеточные культуры позволяют изучать лишь отдельные элементы болезни, тогда как эксперименты на животных зачастую не отражают процессов, происходящих в человеческом кишечнике. Из-за этого исследователям было сложно проследить, как взаимодействие различных типов клеток вызывает воспаление, повреждение тканей и повышает риск развития колоректального рака.

Новое исследование, проведённое учёными, может помочь восполнить этот пробел. Специалисты создали, вероятно, самую полную на сегодняшний день модель воспалительных заболеваний кишечника на основе технологии «орган на чипе», используя клетки, полученные от пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом — двумя основными формами этих заболеваний.

По словам первого автора работы Алиджана Озкана, биоинженера Гарвардского университета, впервые удалось воспроизвести в лабораторных условиях обострения воспалительных заболеваний кишечника, которые нередко возникают у беременных женщин. Не менее важным достижением стало то, что новая система позволяет исследовать самые ранние этапы формирования рака непосредственно в человеческих тканях, выращенных в условиях, максимально приближённых к естественным.

Миниатюрное устройство под названием Colon Chip отличается от традиционных лабораторных моделей тем, что одновременно воспроизводит сразу несколько ключевых особенностей заболевания. Это позволило исследователям наблюдать взаимодействия между клетками, которые ранее практически невозможно было изучить.

Одним из самых неожиданных открытий стала роль фибробластов — клеток соединительной ткани, обычно отвечающих за поддержку структуры органов и восстановление повреждённых тканей. Оказалось, что они не являются пассивными участниками процесса, а активно способствуют развитию воспаления и ослабляют защитный барьер кишечника.

Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи объединили на одном чипе фибробласты пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и здоровые клетки кишечного эпителия, полученные от тех же людей. Результаты оказались весьма показательными. Даже без участия других факторов одних только фибробластов было достаточно, чтобы здоровые клетки начали вести себя как поражённые заболеванием: защитный барьер кишечника становился более проницаемым, а воспалительные реакции значительно усиливались.

По мнению авторов исследования, эти данные свидетельствуют о том, что фибробласты играют значительно более важную роль в развитии болезни, чем предполагалось ранее. Благодаря сочетанию эпителиальных клеток, стромальных фибробластов, циркулирующих иммунных клеток и механических воздействий, имитирующих естественную работу кишечника, новая модель позволяет оценивать вклад каждого компонента в развитие заболевания как отдельно, так и в сочетании с другими.

Ещё одним преимуществом Colon Chip стало воспроизведение постоянных растягивающих движений, возникающих во время нормальной перистальтики кишечника. Учёные обнаружили, что при наличии таких механических нагрузок воспалительные процессы и образование фиброзной ткани в моделях, созданных из клеток пациентов, усиливались ещё сильнее.

Исследователи также изучили влияние гормонов беременности на течение болезни. Когда модели кишечника, созданные из клеток женщин с воспалительными заболеваниями кишечника, подвергались воздействию этих гормонов, воспалительная реакция становилась более выраженной, а отложение коллагена увеличивалось. Эти изменения связаны с развитием рубцевания тканей, известного как фиброз.

Предыдущая работа, опубликованная в 2022 году, уже показала, что при хроническом воспалении кишечника фибробласты переходят в воспалительное состояние и участвуют в перестройке повреждённых тканей. Новое исследование сделало ещё один шаг вперёд, продемонстрировав, что сами по себе фибробласты пациентов способны вызывать патологические изменения даже в здоровых тканях кишечника, выращенных на чипе.

По словам Алиджана Озкана, получить подобные механистические данные было бы крайне сложно с использованием традиционных органоидов или животных моделей. Главное достижение новой модели заключается в том, что она не просто воспроизводит патологию воспалительных заболеваний кишечника, а позволяет раскрывать механизмы, лежащие в основе прогрессирования болезни, используя полностью человеческую систему, созданную из клеток пациентов.

Команда также исследовала одно из наиболее серьёзных долгосрочных осложнений воспалительных заболеваний кишечника — развитие колоректального рака. Для изучения самых ранних стадий опухолевого процесса исследователи обработали как здоровые, так и поражённые заболеванием модели Colon Chip, созданные из клеток разных доноров, канцерогеном N-этил-N-нитрозомочевиной (ENU).

Хотя молекулярные изменения, связанные с развитием рака, наблюдались в обеих моделях, чипы, созданные из тканей пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, демонстрировали значительно более выраженные признаки начала опухолевого процесса. Дополнительные эксперименты показали, что ключевую роль в повышенной восприимчивости к развитию рака вновь играют фибробласты. Здоровые ткани кишечника начинали экспрессировать ранние молекулярные маркеры опухолевого процесса только после совместного выращивания с фибробластами, полученными от пациентов.

Авторы подчёркивают, что главная ценность новой платформы заключается в её способности достоверно воспроизводить динамическую микросреду человеческого кишечника и одновременно изучать отдельные факторы заболевания как по отдельности, так и в их взаимодействии. Сочетание клеток пациентов, иммунных клеток и механических воздействий, имитирующих перистальтику, позволило воспроизвести важнейшие особенности воспалительных заболеваний кишечника, отсутствующие в большинстве существующих лабораторных моделей, что может значительно ускорить разработку новых методов лечения и профилактики осложнений.

Исследование опубликовано в журнале Nature Biomedical Engineering.