В США персонализированная мРНК-вакцина против меланомы успешно прошла третью фазу испытаний

Персонализированная мРНК-терапия, разработанная компаниями Moderna и Merck, достигла основных целей международного клинического исследования третьей фазы у пациентов с высоким риском рецидива меланомы. Препарат intismeran autogene, также известный как V940 или mRNA-4157, применяли вместе с иммунотерапией пембролизумабом (Keytruda) после хирургического удаления опухоли. Промежуточные результаты показали статистически значимое и клинически важное улучшение показателей, связанных с возвращением заболевания и его распространением.

Это один из первых случаев, когда индивидуализированная противоопухолевая мРНК-терапия продемонстрировала положительный результат в исследовании третьей фазы. В отличие от обычных вакцин, рассчитанных на одинаковый состав для большого числа людей, intismeran создаётся отдельно для каждого пациента на основе особенностей его опухоли.

Для изготовления препарата сначала получают образец удалённой опухоли и анализируют содержащиеся в ней мутации. Затем специалисты определяют неоантигены — изменённые белковые фрагменты, связанные с конкретными раковыми клетками, которые иммунная система потенциально способна распознать как чужеродные. На основе этого набора мишеней создаётся индивидуальная мРНК-конструкция, содержащая последовательности максимум для 34 неоантигенов.

После введения мРНК доставляет клеткам инструкции для производства соответствующих белковых фрагментов. Они демонстрируются иммунной системе и должны активировать Т-лимфоциты, способные распознавать и атаковать опухолевые клетки с соответствующими мутациями. Таким образом, терапия предназначена не для непосредственного уничтожения опухоли, а для усиления специфического иммунного ответа против оставшихся после операции потенциально опасных клеток.

Intismeran заключён в частицы на основе твёрдых липидов, которые используются для доставки мРНК в организм. При этом утверждение о том, что алгоритм выбора неоантигенов непосредственно использует искусственный интеллект, официально Moderna не подтверждала, поэтому называть препарат «ИИ-вакциной» некорректно.

В исследовании третьей фазы INTerpath-001 участвовали 1137 человек с кожной меланомой II–IV стадии высокого риска. У всех пациентов опухоль была полностью удалена хирургическим путём. После операции участники были случайным образом распределены в соотношении 2:1: одна группа получала комбинацию intismeran и пембролизумаба, а контрольная — только пембролизумаб.

Intismeran вводили один раз в три недели, всего до девяти доз, тогда как пембролизумаб применяли каждые шесть недель. Продолжительность лечения могла составлять около года.

Промежуточный анализ показал статистически значимое улучшение обоих основных показателей эффективности. Однако Moderna и Merck пока не раскрыли полный набор данных третьей фазы. Наблюдение за участниками продолжается, в том числе для оценки продолжительности жизни пациентов.

Новых проблем с безопасностью терапии выявлено не было. Профиль безопасности комбинации соответствовал результатам предыдущих исследований. Полные результаты третьей фазы компании намерены представить на ближайшем медицинском конгрессе и затем обсудить с регулирующими органами перспективы регистрации препарата.

Основанием для проведения крупного исследования стали результаты предыдущей фазы 2b. При пятилетнем наблюдении комбинация intismeran с пембролизумабом снизила риск рецидива меланомы или смерти на 49% по сравнению с одним пембролизумабом. Риск отдалённого метастазирования или смерти снизился на 59%. Эти данные относятся к пациентам с меланомой III–IV стадии после полного хирургического удаления опухоли.

Пембролизумаб дополняет действие индивидуализированной мРНК-терапии за счёт блокирования взаимодействия рецептора PD-1 на Т-клетках с его лигандами. Это снимает один из механизмов, с помощью которых опухоль подавляет иммунный ответ, и позволяет активированным Т-клеткам эффективнее атаковать опухолевые клетки.

Исследователи рассчитывают проверить возможность применения той же технологии при других разновидностях меланомы и других опухолях. Moderna и Merck уже изучают intismeran в девяти исследованиях второй и третьей фаз при раке лёгкого, мочевого пузыря и почки. Препарат пока остаётся экспериментальным и не получил разрешения на применение в качестве стандартного лечения.

Руководитель исследования Джорджина Лонг назвала результаты важным этапом для послеоперационного лечения меланомы. По её словам, комбинация intismeran с пембролизумабом потенциально способна изменить подход к адъювантной терапии и увеличить период, в течение которого пациенты остаются свободными от заболевания.

Следующим этапом станет представление полного набора результатов третьей фазы и продолжение наблюдения за участниками. Эти данные должны показать, насколько долго сохраняется преимущество персонализированной терапии и влияет ли она не только на частоту рецидивов, но и на общую выживаемость. После получения полного набора данных компании смогут перейти к обсуждению регистрации терапии с регулирующими органами.