Учёные нашли способ ослабить устойчивость рака лёгких к лекарствам
Учёные обнаружили механизм, который помогает раковым клеткам сопротивляться противоопухолевой терапии. Отключение фермента METTL13 в сочетании с препаратом соторасибом увеличило медианную продолжительность жизни мышей с раком лёгких с 57 до 96 дней. Исследование также показало, почему этот фермент способствует росту опухолей и каким образом его подавление может повысить эффективность существующих лекарств.
Учёные изучали особенности производства белков в раковых клетках, уделяя особое внимание KRAS — белку, который участвует в регуляции клеточного роста. Мутации в соответствующем гене встречаются при нескольких онкологических заболеваниях, включая рак лёгких и поджелудочной железы, и могут заставлять клетки бесконтрольно размножаться.
Исследователи выяснили, что фермент METTL13 изменяет работу белка eEF1A, участвующего в синтезе новых белков. В результате клеточные рибосомы быстрее считывают определённые участки матричной РНК — молекулы, содержащей инструкции для производства белков. Особенно заметно это влияет на последовательности, в которых используются сравнительно редкие сочетания нуклеотидов. Такие последовательности встречаются в генах, связанных с развитием злокачественных опухолей.
Около 30% кодирующей последовательности KRAS приходится на участки, эффективность считывания которых зависит от этого механизма. Когда учёные подавляли METTL13, производство белка KRAS сокращалось, хотя количество соответствующей матричной РНК практически не изменялось. Дополнительные эксперименты с изменёнными последовательностями гена подтвердили, что эффект связан именно с особенностями считывания генетической информации.
Ранее было известно, что METTL13 способен усиливать синтез белков и способствовать росту опухолей. Новое исследование впервые подробно объяснило, почему его действие особенно сильно затрагивает отдельные белки, необходимые раковым клеткам. Для проверки механизма учёные использовали количественный анализ вновь синтезированных белков и методы визуализации отдельных молекул, позволяющие непосредственно измерять скорость считывания генетической информации.
Практическое значение открытия исследователи проверили на моделях аденокарциномы лёгкого с мутацией KRAS G12C. Для лечения некоторых опухолей с такой мутацией применяется соторасиб, который блокирует активность изменённого белка KRAS. Однако со временем раковые клетки могут приобретать устойчивость к препарату, после чего опухоль продолжает расти. Эксперименты показали, что удаление METTL13 замедляет развитие устойчивых опухолей и усиливает действие соторасиба.
Наиболее выраженный результат получили в эксперименте на генетически модифицированных мышах с раком лёгких. Без противоопухолевого лечения медианная продолжительность жизни животных после включения в исследование составляла 25 дней. Соторасиб увеличивал этот показатель до 57 дней, а сочетание препарата с удалением METTL13 — до 96 дней. При этом фермент отключали спустя две недели после начала лекарственной терапии, когда у опухолей уже начинала развиваться устойчивость. Комбинированное воздействие также резко уменьшало количество опухолевых очагов в лёгких, хотя отдельные опухоли впоследствии продолжали расти.
Для оценки возможного значения открытия у людей исследователи проанализировали данные 68 пациентов с аденокарциномой лёгкого, участвовавших в клиническом испытании препарата адаграсиб, который также воздействует на мутантный KRAS. Оказалось, что более высокая расчётная активность METTL13 в опухолях была связана с худшими результатами лечения. Это указывает на возможность использования фермента для оценки чувствительности опухоли к определённым противоопухолевым препаратам.
Пока новый подход проверен только в доклинических экспериментах. Генетическое удаление METTL13 у животных не означает, что аналогичный результат удастся получить у пациентов. Для практического применения потребуется создать лекарство, способное безопасно подавлять активность фермента, и проверить его эффективность в клинических испытаниях. Полученные данные дают основу для разработки комбинированной терапии, которая одновременно блокирует активность мутантного KRAS и ограничивает его производство в раковых клетках.
Исследование в журнале Nature Cell Biology.