Блокировка воспалительного фермента каспазы‑1 может стать стратегией предотвращения рака лёгких
Исследователи из Массачусетского технологического института показали, что подавление фермента каспазы‑1, участвующего в воспалительных реакциях, значительно снижает вероятность образования опухолей лёгких у мышей с генетической предрасположенностью к раку. Результаты работы, опубликованные 14 августа в журнале Science Advances, открывают путь к использованию уже существующего перорального препарата для химиопрофилактики у людей с высоким риском заболевания.
Отправной точкой послужили данные клинического исследования CANTOS 2017 года, где антитело к цитокину IL‑1β неожиданно снизило частоту рака лёгких у некоторых пациентов, хотя первоначально испытывалось для профилактики инфарктов и инсультов. Однако позже выяснилось, что это антитело малоэффективно при уже сформировавшихся опухолях. Команда MIT решила проверить, нельзя ли воздействовать на более ранние звенья того же воспалительного пути, поскольку IL‑1β требует ферментативного разрезания для перехода в активную форму, и такие разрезающие ферменты — протеазы — могут быть более удобной мишенью.
Для этого учёные использовали мышиную модель KPS, у которой индукция мутаций в генах p53 и Kras запускает развитие рака лёгких на фоне искусственно усиленного воспаления. С помощью диагностических наносенсоров, разработанных ранее в лаборатории Бхатии, они отслеживали активность протеаз в лёгких ещё до появления видимых опухолей. У нелеченых животных, у которых впоследствии развились все опухоли, фиксировалась высокая активность каспазы‑1 преимущественно в самой опухолевой ткани, а не в здоровой. При этом мыши, получавшие антитело к IL‑1β, имели меньше опухолей и значительно более низкий уровень каспазы‑1.
В следующей серии экспериментов авторы сравнили эффект ингибитора каспазы‑1, антитела к IL‑1β и их комбинации. Лечение начинали до появления опухолей. В группе с комбинированной терапией почти 20% животных вообще не заболели, а в группах с каждым из препаратов по отдельности опухоли были меньше и немногочисленнее, чем у контроля. Отдельно исследователи проанализировали небольшое число образцов жидкости из лёгких людей — у пациентов с раком уровень активности каспазы‑1 оказался выше, чем у здоровых доноров с сопоставимым стажем курения.
Ключевое преимущество ингибитора каспазы‑1, в отличие от антител, — его можно принимать внутрь, а не внутривенно. Более того, этот препарат уже проходил клинические испытания по безопасности при ревматоидном артрите и других заболеваниях, что существенно ускоряет возможный переход к исследованиям по новой онкологической показании. Следующим шагом команда планирует клинический пробный эксперимент, в котором для отбора участников предполагается использовать биомаркеры, недавно идентифицированные группой Суонтона из Института Фрэнсиса Крика и предсказывающие ответ на терапию против IL‑1β. Соруководитель работы Санджита Бхатия подчёркивает, что подобный подход вписывается в концепцию «перехвата рака» — профилактического вмешательства у людей с высоким риском, которое в будущем может спасти миллионы жизней.
Исследование в журнале Science Advances.