Редкие мутации гена FNIP1 могут заставлять организм сжигать жир вместо его накопления
Международная группа исследователей обнаружила редкие мутации гена FNIP1, которые могут защищать организм от диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и других кардиометаболических заболеваний. Анализ данных более миллиона человек из трёх континентов показал, что носители этих вариантов имеют примерно на 60% меньшую вероятность развития таких заболеваний.
Учёные выявили FNIP1, изучая генетические варианты, связанные с соотношением триглицеридов и холестерина липопротеинов высокой плотности, или TG. Чем выше этот показатель, тем выше риск метаболических нарушений. Мутации FNIP1 встречаются примерно у одного человека из 7000, а в исследованной выборке такие варианты обнаружили только у 155 человек.
Ген FNIP1 кодирует белок, взаимодействующий с фолликуллином. Вместе они участвуют в регуляции расхода клеточной энергии, работы митохондрий и процессов переработки клеточных компонентов. Исследователи предполагают, что при частичной потере функции FNIP1 своеобразный «тормоз» энергетического обмена ослабевает, и организм начинает активнее расходовать энергию вместо её накопления.
Эксперименты на клетках печени человека подтвердили эту гипотезу. При подавлении FNIP1 активировались гены, связанные с сжиганием жира. У мышей вмешательство в аналогичный путь обмена веществ при питании с высоким содержанием жиров и фруктозы предотвращало избыточное накопление жира, улучшало чувствительность к инсулину и уменьшало количество жира и повреждений в печени.
У носителей мутаций также наблюдалось более благоприятное распределение жировой ткани. Исследователи отмечают, что расположение жира имеет большое значение для здоровья: висцеральный жир, накапливающийся вокруг внутренних органов и в области живота, связан с более высоким риском заболеваний, тогда как подкожный жир в области бёдер и ягодиц считается менее опасным.
В ходе анализа учёные обнаружили ещё 58 генов, связанных с аналогичными метаболическими характеристиками. Большинство вариантов оказывали сходное влияние у мужчин и женщин, однако мутации гена PDE3B были сильнее связаны с благоприятным соотношением TG у женщин. Этот ген уже связывали с особенностями распределения жировой ткани.
Исследователи отмечают, что эффект нарушения FNIP1 частично напоминает действие препаратов класса GLP-1, применяемых для лечения ожирения и диабета 2 типа. Однако механизм отличается: препараты GLP-1 в основном воздействуют через гормональные сигналы, тогда как FNIP1, по-видимому, непосредственно участвует в регулировании клеточного расхода и накопления энергии.
Полученные результаты делают FNIP1 потенциальной мишенью для будущих лекарств. Однако учёные подчёркивают, что пока неизвестно, сможет ли безопасное фармакологическое подавление этого гена воспроизвести защитный эффект естественных мутаций. Полное нарушение соответствующего биологического пути может приводить к серьёзным последствиям.
Исследователи предполагают, что редкость таких мутаций может иметь эволюционное объяснение. На протяжении большей части истории человечества способность эффективно сохранять энергию и калории могла повышать шансы на выживание. В современных условиях, когда высококалорийная пища доступна в избытке, тот же механизм может способствовать развитию метаболических заболеваний.
Работа показывает, как изучение редких естественных мутаций помогает выявлять биологические механизмы, влияющие на здоровье человека, и находить потенциальные мишени для лечения метаболических заболеваний.
Исследование в журнале Nature.