Ученые впервые вылечили наследственную форму эпилепсии у мышей с помощью точного редактирования генов
Исследователи из Университета Цюриха в Швейцарии впервые применили технику редактирования генов на основе CRISPR/Cas для успешного лечения наследственной формы эпилепсии у мышей. В отличие от традиционных подходов, которые предполагают вставку функциональной копии гена, этот метод напрямую исправляет дефектную ДНК в клетках мозга. Такой подход позволил значительно снизить частоту приступов у больных животных и повысить их выживаемость.
Наследственные формы эпилепсии в первую очередь связаны с мутациями в гене SCN1A, который кодирует натриевый канал, играющий критическую роль в передаче электрических сигналов между нейронами. Мутация нарушает работу тормозных нейронов, снижая их способность контролировать электрическую активность мозга, что и приводит к возникновению припадков. Среди заболеваний, вызываемых мутациями гена SCN1A, выделяют особенно тяжелый синдром Драве, а также генерализованную эпилепсию с фебрильными приступами плюс. Пациенты с последним диагнозом страдают от фебрильных судорог в раннем детстве, которые в более позднем возрасте перерастают в генерализованные тонико-клонические припадки с потерей сознания.
До настоящего времени не существует способов радикального лечения большинства наследственных форм эпилепсии. Доступные лекарства лишь уменьшают частоту приступов, но не воздействуют на первопричину заболевания, к тому же пациенты по-разному реагируют на терапию, а сами препараты часто вызывают побочные эффекты. Как пояснил в пресс-релизе Лукас Кисслинг, постдокторант университета и главный соавтор исследования, ученые стремились не бороться с последствиями мутации, а напрямую исправить ошибку в генетической последовательности.
Использованная в работе методика, получившая название «прецизионное редактирование», позволяет точечно корректировать единичные геномные ошибки с высокой точностью без необходимости полного разрезания ДНК. Это ключевое отличие от более старых подходов, которые вставляют лишнюю копию гена. Такой щадящий метод особенно важен для нервных клеток, которые плохо делятся и поэтому труднодоступны для многих традиционных методов генной инженерии, отметила Франческа Пьетрафеза, постдокторант и второй главный соавтор исследования. Кроме того, отказ от полного разрезания ДНК позволяет сохранить другие механизмы генетической регуляции организма.
Для проверки своей разработки команда отобрала мышей с мутацией гена SCN1A, аналогичной той, что выявляется у пациентов с генерализованной эпилепсией с фебрильными приступами плюс. Как и у людей, у животных с раннего возраста развились фебрильные приступы эпилепсии. Согласно опубликованным результатам, лечение эффективно исправило мутацию в большинстве нервных клеток корковых областей мозга. Исследователи сообщают о высокоэффективном редактировании в живом организме: было достигнуто исправление 34,7 ± 14,5 процента мутантного аллеля в ДНК коры головного мозга и 81,2 ± 5,9 процента в матричной РНК, что привело к улучшению нескольких фенотипов, связанных с болезнью.
Генная редакция восстановила передачу сигналов между нервными клетками, благодаря чему частота приступов резко снизилась. Если в контрольной группе приступы возникали примерно в 80 процентах случаев, то у леченых животных этот показатель уменьшился до 15 процентов. Кроме того, выживаемость в группе мышей, получивших терапию, составила 100 процентов, тогда как в контрольной группе она равнялась 80 процентам. Лукас Кисслинг подчеркнул, что, хотя это пока что доклинические результаты, полученные на мышиной модели, они открывают новые перспективы не только для лечения эпилепсии, связанной с геном SCN1A, но и потенциально для других неврологических заболеваний, вызываемых единичными генетическими мутациями.
Исследование в журнале Science Translational Medicine.