Сможем ли мы когда-нибудь лечить аутоиммунные заболевания с помощью РНК- или ДНК-вакцин?
В настоящее время лечение аутоиммунных заболеваний (многофакторного происхождения) в основном направлено на уменьшение симптомов. Однако выявление факторов риска дает надежду на излечение. После кризиса здравоохранения COVID-19 вакцины на основе нуклеиновых кислот (РНК или ДНК) дают проблеск надежды, особенно против хронических заболеваний. Например, в январе 2021 года исследователям удалось разработать мРНК-вакцину против рассеянного склероза в мышиных моделях, которая отсрочила начало и уменьшила тяжесть заболевания без общего подавления иммунитета. Пока неясно, как быстро мы сможем перенести эти результаты на людей и таким образом лечить аутоиммунные заболевания.
Аутоиммунное заболевание характеризуется нарушением работы иммунной системы организма: эффекторы иммунитета (антитела или клетки) атакуют собственные ткани организма. Среди примерно 80 заболеваний — диабет первого типа, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезнь Крона. В организме повреждение клеток или тканей затрагивает конкретный орган (печень, поджелудочную железу, нейроны и т. д.) или разные ткани и вызывает более или менее тяжелые симптомы.
Сегодня от 5 до 8% населения планеты страдают от аутоиммунного заболевания, и в 80% случаев речь идет о женщинах. Причины? Женские гормоны, такие как эстроген и пролактин (выделяемый для стимулирования лактации), как полагают, вовлечены в это различие, согласно работе, проведенной на различных животных моделях. также показало, что лишняя Х-хромосома у женщин способствует предрасположенности к системной красной волчанке.
Важно понимать, что определенная степень самореактивности иммунной системы существует естественным образом. В-клетки (производители антител) и Т-клетки (производители молекул, способствующих развитию воспаления) атакуют наши клетки и их компоненты. Но в игру вступают механизмы, позволяющие избежать нападения на наши собственные ткани.
При аутоиммунных заболеваниях дерегулированные аутореактивные Т-клетки способствуют лизису клеток-мишеней либо непосредственно путем цитотоксичности, либо опосредованно путем выработки цитокинов. Эти клетки, например, частично ответственны за разрушение островковых бета-клеток при диабете 1 типа.
Медиаторы обычно устраняют или контролируют аутореактивные эффекторы, такие как противовоспалительные цитокины или регуляторные Т-клетки, которые важно учитывать при возможных методах лечения. Аутоиммунное заболевание возникает, когда эти процессы отсутствуют или несовершенны, а аутореактивность сохраняется.
Хотя причина подавляющего большинства аутоиммунных заболеваний является многофакторной, считается, что они возникают в результате сочетания генетических, эндогенных, экзогенных и/или экологических факторов. Выявление некоторых из этих факторов позволяет нам воздействовать на них для лечения заболевания. Недавно проведенное исследование подтвердило, что вирус Эпштейна-Барра (EBV) является пусковым механизмом развития рассеянного склероза. Хотя вирус подозревался уже давно, это (наконец-то) означает, что вакцина может искоренить болезнь.
К счастью, некоторые аутоиммунные заболевания могут излечиваться спонтанно. Однако большинство из них являются хроническими, и для того, чтобы хотя бы контролировать симптомы, необходимо пожизненное лечение: анальгетики, противовоспалительные препараты, лекарства для нормализации эндокринных нарушений (например, инсулин при диабете, тироксин при гипотиреозе) и т.д.
В противном случае существуют препараты, которые контролируют или подавляют аутоиммунитет и таким образом предлагают средства для ограничения симптомов и прогрессирования повреждения тканей. К ним относятся иммунодепрессанты (которые ограничивают активность иммунной системы), биотерапия, специфичная для аутоиммунного заболевания, и новые методы лечения, регулирующие иммунную систему. Но конечной целью исследований является подавление первоначального механизма аутоиммунного заболевания, без изменения нормального функционирования остальной части иммунной системы... что остается труднодостижимым.
А как насчет вакцин?
Вакцины на основе нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) разрабатываются уже около 30 лет. Принцип их действия отличается от традиционных вакцин: идея заключается в том, чтобы фрагменты инфекционных агентов были способны стимулировать иммунный ответ, вырабатываемый непосредственно клетками пациента. Идея заключается в том, что ДНК создает РНК, а РНК — белки.
"Когда мы впервые подумали об этой идее введения генетического кода в клетки человека, мы изучали как ДНК, так и РНК", — объясняет Дебора Фуллер, профессор микробиологии из Вашингтона. "Вакцины мРНК [ ... ] были нестабильными и вызывали довольно сильные иммунные реакции. В течение очень долгого времени ДНК-вакцины занимали первое место, и первые клинические испытания были проведены с использованием ДНК-вакцины". Но первоначальные проблемы были решены, и теперь исследования в значительной степени сосредоточены на мРНК-вакцинах.
Большинство вакцин вызывают реакцию антител. С вакцинами на основе нуклеиновых кислот исследователи обнаружили более эффективный способ вызвать ответ Т-клеток, поскольку эти вакцины экспрессируются непосредственно в наших клетках. "Это открытие действительно вызвало дополнительные размышления о том, как исследователи могут использовать вакцины из нуклеиновых кислот не только для лечения инфекционных заболеваний, но и для иммунотерапии рака и хронических инфекционных заболеваний — таких, как ВИЧ, гепатит В и герпес - а также аутоиммунных расстройств", — продолжает Фуллер.
В случае аутоиммунных заболеваний цель вакцины иная. Вместо того чтобы пытаться стимулировать иммунную систему для лучшего распознавания патогена, цель состоит в том, чтобы ослабить иммунную систему, чтобы она перестала атаковать собственные клетки организма.
В , опубликованном в январе 2021 года, сообщается, что исследователям удалось создать мРНК-вакцину, кодирующую белок в миелине, который подвергается атаке иммунных клеток у людей с рассеянным склерозом. Результат: вакцина стимулировала выработку регуляторных Т-клеток, которые специфически подавляют Т-клетки, атакующие миелин: впервые! В мышиных моделях рассеянного склероза вакцина отсрочила начало индуцированного заболевания и уменьшила его тяжесть без общей иммуносупрессии, что является основной целью любого лечения. В нескольких моделях заболевание было даже ликвидировано путем лечения этой мРНК. Эти разработки могут принести пользу пациентам с другими аутоиммунными заболеваниями.
5 января 2022 года компания Moderna объявила о начале тестирования кандидата в вакцину с мРНК против EBV на людях; на самом деле этот вирус причастен ко многим заболеваниям. Moderna стремится заставить эту РНК экспрессировать четыре поверхностных гликопротеина вируса, вовлеченного в инфекцию.
Однако на этом пути еще много препятствий, включая отсутствие удовлетворительной животной модели (EBV - это вирус человека) и все еще несовершенное знание биологии вируса и механизмов инфекции. Также необходимо будет убедиться, что производимые белки не запускают ни рак, ни аутоиммунные механизмы, за которые, как считается, отвечает вирус. "Использование вирусов животных, сходных с EBV, таких, как лимфокриптовирус резус, который воспроизводит большинство симптомов EBV в своем естественном хозяине (макаке-резус), является полезной моделью для изучения вакцинации", — говорит Анри Груффат, исследователь из INSERM.
Ученый выделяет два типа вакцин в борьбе с EBV: профилактическая (превентивная) вакцина, блокирующая возможную инфекцию; терапевтическая вакцина, цель которой — вызвать или улучшить иммунный ответ на EBV у больных пациентов.
У онкологических больных результаты первых исследований этого вида вакцинации довольно позитивны. Вакцина, вызывающая реакцию Т-клеток, направленную против белков EBV, экспрессированных в опухоли, может улучшить выживаемость пациентов.
Только время покажет, можно ли использовать эту методику для лечения рака, а также аутоиммунных заболеваний. Если исследования будут развиваться такими темпами, есть надежда, что первые ДНК/РНК-вакцины против аутоиммунных заболеваний появятся уже через 10-20 лет.