Рак: более дешевые синтетические молекулы столь же эффективны, как моноклональные антитела
Моноклональные антитела произвели революцию в иммунотерапии рака, когда лауреаты Нобелевской премии Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё разработали препараты, способные модулировать взаимодействие PD-1/PD-L1, направленное против всех форм рака. Несмотря на этот значительный прогресс, иммунотерапия рака на основе моноклональных антител все еще имеет свои ограничения. Помимо невозможности полностью проникать в твердые опухоли и лечить их, этот метод лечения очень дорог и остается недоступным для подавляющего большинства пациентов. Однако исследователи обнаружили многообещающий способ преодоления этих проблем путем создания уменьшенных версий молекулы ингибитора PD-L1. Первое преимущество заключается в том, что они способны проникать в твердые опухоли. Во-вторых, поскольку они являются синтетическими, их производство намного дешевле, чем производство обычных моноклональных антител. Для многих пациентов это луч надежды.
В 2018 году Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё обнаружили, что Т-клетки экспрессируют белок PD-1, который деактивирует их, когда связывается с другим белком PD-L1, который экспрессируется на поверхности раковых клеток. Эта система модуляции естественным образом присутствует в нашем организме для того, чтобы отторгать любое чужеродное и патогенное тело, PD-1 - это белок программируемой клеточной смерти. Любопытно, однако, что он не распознает опухолевые клетки как патогены.
В явлении, называемом "уклонением опухоли", взаимодействие между PD-1 и PD- L1 дает опухолевым клеткам способность полностью парализовать Т-клетки. Этот механизм позволяет опухолям свободно расти, а организму не защищаться.
Затем два лауреата Нобелевской премии разработали антитела, ингибирующие PD-1 или PD-L1, которые уже получили клиническое одобрение. Преимущество такого лечения заключается в том, что оно может быть направлено на широкий спектр раковых опухолей и будет гораздо менее инвазивным. Он имеет мало побочных эффектов по сравнению с альтернативными методами, такими как химиотерапия. Также отмечается, что шансы на то, что у пациентов наступит ремиссия, выше.
В настоящее время эти ингибиторы доступны только в виде моноклональных антител. Однако их производство обходится дорого, поэтому они не могут быть доступны всем пациентам. Кроме того, этот метод не способен полностью вылечить твердые опухоли, поскольку антитела слишком велики, чтобы достичь наименее подверженных воздействию участков, где очень мало кровеносных сосудов.
"Поверхность твердой опухоли неоднородна", — объясняет Ронит Сачи-Файнаро, директор исследования и Исследовательского центра биологии рака и наномедицины Тель-Авивского университета. "Если в конкретной области опухоли меньше кровеносных сосудов, антитело не сможет проникнуть в нее", — объясняет он.
Затем исследователи Тель-Авивского и Лиссабонского университетов разработали семейство синтетических, более мелких молекул ингибиторов, частично основываясь на компьютерном моделировании. Согласно предварительным результатам, представленным в журнале , молекулы значительно улучшат иммунный ответ внутри компактных опухолевых образований.
Чтобы разработать семейство малых молекул, исследовательская группа проанализировала тысячи молекулярных структур, используя модели из баз данных компьютерного проектирования лекарств. "Мы сужали список кандидатов, пока не остановились на лучших структурах", — объясняет Сачи-Файнаро.
Затем семейство синтетических молекул было протестировано на животных моделях, которые были предварительно заражены формами рака и генетически модифицированы для производства тех же типов Т-клеток, что и люди. Затем исследователи обнаружили, что они способны контролировать рост опухоли так же эффективно, как моноклональные антитела.
Поскольку новые структуры более податливы и менее громоздки, они не зависят от кровеносных сосудов для доставки их к опухолевым клеткам. Поэтому они могут проникать глубоко в опухоли, эффективно внедряясь в опухолевые микросреды.
Новые молекулы также выгодны с точки зрения производственных затрат, поскольку для их производства требуется более простое оборудование, чем для производства антител. А именно, производство моноклональных антител (которые являются биологическими молекулами) будет стоить около 200 000 долларов в год на одного пациента. Кроме того, синтетические молекулы могут быть произведены быстрее и назначены перорально, без необходимости поездки пациента в больницу.