Новое лечение навсегда блокирует ключевой белок рака
В сложной области онкологических исследований британские ученые только что совершили большой прорыв: им удалось навсегда нейтрализовать раковый белок, который до сих пор считался «неуязвимым». Работа, опубликованная в журнале , посвящена новой технологии фармакологического скрининга под названием TBS (Transcription Block Survival). Этот метод позволил выявить несколько перспективных кандидатов в лекарственные препараты.
Этот прорыв стал продолжением недавних открытий, сделанных в Южной Корее. В декабре 2024 года исследователи из KAIST (Корейский передовой институт науки и технологий) разработали технологию, позволяющую перепрограммировать раковые клетки толстой кишки в здоровые клетки, не разрушая их.
Спустя несколько недель, 5 февраля, эти же ученые объявили о том, что им удалось обнаружить механизм, позволяющий выявить критическую фазу перехода между здоровыми и раковыми клетками. Анализируя органоиды колоректального рака, они выявили фермент, отвечающий за стабилизацию белков, связанных с опухолью. Ингибируя этот фермент, они смогли остановить пролиферацию злокачественных клеток и восстановить, хотя бы частично, их нормальные функции.
Стратегия, направленная на ключевой регулятор канцерогенеза
Как и их коллеги из Южной Кореи, многие исследователи по всему миру направляют свои усилия на белки, играющие центральную роль в превращении здоровых клеток в раковые. Идея их блокировки уже давно рассматривается как многообещающий терапевтический путь. Однако попытки разработать молекулы, способные их нейтрализовать, до сих пор наталкивались на непреодолимые препятствия.
Столкнувшись с этой неудачей, команда Университета Бата под руководством Энди Бреннана — ведущего автора исследования и научного сотрудника факультета наук о жизни — изучила альтернативный путь: использование пептидов, коротких цепочек аминокислот, для воздействия на регуляторные белки, необходимые для развития опухоли.
Именно в этом контексте ученые использовали тест TBS - скрининговую методику оценки активности сотен пептидов для выявления тех, которые способны прерывать функции транскрипционных факторов, ответственных за рост опухолей. В результате были обнаружены пептиды, способные атаковать и перманентно нейтрализовать cJun — ключевой транскрипционный фактор в размножении раковых клеток.
Новый механизм действия
Фактор cJun работает, соединяясь с другой идентичной молекулой, образуя димер, который затем связывается с ДНК и регулирует экспрессию определенных генов. Чтобы остановить этот механизм, исследователи разработали пептид, способный связываться только с одной из двух половинок cJun, предотвращая образование димера, необходимого для его действия.
«Ингибитор действует подобно гарпуну: он цепляется за цель и не отпускает ее — он крепко захватывает cJun и не дает ему прикрепиться к ДНК», — объясняет Энди Бреннан в пресс-релизе. В отличие от обратимых ингибиторов, опробованных на сегодняшний день, новая молекула устанавливает необратимую связь с cJun, тем самым навсегда блокируя его онкогенное действие.
По словам исследователя, это первый случай: «Мы уже идентифицировали обратимые ингибиторы, но впервые нам удалось необратимо заблокировать фактор транскрипции с помощью пептидного ингибитора», — объясняет он.
Для проверки своего подхода ученые вставили специфические для cJun связывающие последовательности в важный ген клеток, выращенных в лаборатории. Тест TBS основан на простом, но эффективном принципе: когда cJun активен, он подавляет экспрессию целевого гена, что приводит к гибели клетки. Однако если ингибитор блокирует cJun, ген остается активным, и клетка выживает — прямой показатель эффективности терапии.
«Многие кандидаты в препараты показывают хорошие результаты in vitro, но затем оказываются токсичными или неспособными проникнуть в раковые клетки», — отмечает Джоди Мейсон, научный директор Revolver Therapeutics и профессор биохимии Университета Бата. «Наша платформа, напротив, позволяет напрямую тестировать активность пептидов в реальной клеточной среде, что устраняет многие ограничения, свойственные малым молекулам или антителам».
Следующим шагом команды станет проверка эффективности ингибитора на доклинических моделях. Если результаты подтвердятся, такой подход может проложить путь к новым методам лечения, потенциально применимым к нескольким типам рака.