Наконец-то установлено происхождение непереносимости глютена: многообещающий путь к лечению заболевания

Новое исследование показало, что эпителиальные клетки, выстилающие внутреннюю поверхность кишечника, играют ключевую роль в активации иммунного ответа при непереносимости глютена (или целиакия). До сих пор считалось, что в этом ответе участвуют только иммунные клетки. Эпителиальные клетки также запускают более мощную сигнализацию, когда реакция на глютен сопровождается присутствием патогенных агентов.

Целиакия — характеризуется выраженной непереносимостью любых продуктов, содержащих глютен (изготовленных из пшеницы, ржи или ячменя). Она проявляется в виде сильных болей в кишечнике, вздутия живота, диареи, а иногда даже желудочного рефлюкса или рвоты. Эти симптомы мешают усвоению питательных веществ и в долгосрочной перспективе могут привести к другим серьезным проблемам со здоровьем, таким как остеопороз, бесплодие и различные виды рака пищеварительного тракта.

Хотя первоначально это заболевание считалось расстройством гиперчувствительности к пище, сейчас оно рассматривается скорее как аутоиммунное заболевание из-за сходства с тканеспецифическими заболеваниями (такими как диабет 1 типа и ревматоидный артрит). Эти заболевания, как правило, связаны с основным комплексом гистосовместимости человека (HLA), который облегчает распознавание антигенов Т-лимфоцитами. Кроме того, около 90 % пациентов с диагнозом целиакия несут гены, кодирующие белок HLA-DQ2.5, а остальные 10 % - ген, кодирующий HLA-DQ8.

Однако механизмы, лежащие в основе этих ассоциаций, неясны, поскольку у людей, экспрессирующих гены HLA, не обязательно развивается непереносимость глютена, а вместо этого они могут страдать от других аутоиммунных заболеваний. С другой стороны, заболевание характеризуется поражением эпителиальной ткани кишечной стенки. Однако неизвестно, как именно эти повреждения участвуют в иммунных реакциях, характерных для данного заболевания.

Такое непонимание значительно затрудняет разработку методов лечения. В результате "единственным способом лечения целиакии на сегодняшний день является полное исключение глютена из рациона", — объясняет соавтор нового исследования Елена Верду из Исследовательского института здоровья пищеварительной системы семьи Фарнкомб в пресс-релизе Университета Макмастера (в Гамильтоне, Канада).

Однако "этого трудно добиться, и эксперты сходятся во мнении, что безглютеновой диеты недостаточно", — добавляет эксперт. Чтобы изучить потенциальные возможности для разработки новых методов лечения, Верду и ее коллеги дополнительно изучили участие эпителиальных клеток кишечника в иммунном ответе на глютен. Результаты исследования подробно описаны в журнале Gastroenterology.

Усиленный иммунный ответ в присутствии патогенов

Команда авторов нового исследования изучала взаимодействие между эпителиальными клетками, глютеном и Т-лимфоцитами в монослоях органоидов, экспрессирующих HLA-DQ2.5. В частности, это позволяет проанализировать различные молекулярные взаимодействия на уровне эпителиальных клеток в изоляции, что было бы невозможно в естественных условиях, учитывая сложность естественной кишечной среды.

Для создания органоидов они культивировали эпителиальные клетки мыши, генетически модифицированные для экспрессии белка HLA-DQ2.5. Иммунные реакции анализировались путем воздействия на них воспалительными цитокинами и предварительно переваренным или непереваренным глютеном. "Это позволило нам точно определить причину и следствие и точно доказать, происходит ли реакция и как она происходит", — объясняет Тохид Дидар из Школы биомедицинской инженерии Университета Макмастера, автор-корреспондент исследования.

Исследователи обнаружили, что эпителиальные клетки, хотя и не входят в категорию иммунных клеток, играют важную роль в активации иммунного ответа при целиакии, в частности в пролиферации Т-клеток и секреции воспалительных цитокинов.

Удивительно, но глютен, метаболизированный Pseudomonas aeruginosa (условно-патогенной бактерией, которая может вызывать различные виды инфекций), усиливал пролиферацию и активацию Т-клеток. Эксперты пришли к выводу, что иммунная активация эпителиальных клеток повышается в присутствии патогенов. Это означает, что можно обнаружить патоген у человека, подверженного риску развития заболевания, и подавить его взаимодействие с глютеном и кишечным эпителием, чтобы предотвратить болезнь.

По мнению экспертов, эти результаты говорят о том, что эпителиальные клетки могут стать перспективными мишенями для лечения заболевания. Это позволит, например, модулировать как адаптивный иммунитет (с участием Т- и В-лимфоцитов), так и врожденный иммунитет (который не требует презентации антигена и включает макрофаги и нейтрофильные клетки) у пациентов, страдающих этим заболеванием. "Точное обнаружение «искры» иммунного ответа может стимулировать исследования по применению лекарств для подавления этой недавно понятой роли эпителия, используя препараты, уже проходящие клинические испытания", — заключает Верду.