Формирование хромосом наконец-то раскрыто в деталях благодаря методу визуализации нового поколения

На протяжении нескольких десятилетий биологи пытались разгадать тайну конденсации хромосом в характерные стержни после деления клетки. Международная группа исследователей сделала решающий шаг, визуализировав это явление с беспрецедентной точностью, используя метод визуализации, основанный на новой технологии отслеживания ДНК LoopTrace. Их работа показывает, что ДНК сначала складывается в огромные петли, а затем в серию более мелких, взаимосвязанных структур, которые отталкиваются друг от друга, образуя компактную складку. Это открытие может открыть новые направления исследований в области лечения клеточных заболеваний, таких как рак и некоторые генетические патологии.

Деление клеток — один из фундаментальных процессов в биологии, необходимый для роста, регенерации и обновления живых организмов. В ходе этого процесса каждая клетка должна продублировать свою ДНК и обеспечить, чтобы каждая «дочерняя» клетка унаследовала полную копию генома. У человека для этого необходимо уплотнить 46 хромосом, чтобы они равномерно распределились. Любая ошибка в этом механизме может привести к серьезным патологическим последствиям, включая рак.

До сих пор точные механизмы, с помощью которых ДНК принимает свою компактную конфигурацию, оставались практически неизвестными. Теперь, благодаря новой технологии, разработанной командой Европейской лаборатории молекулярной биологии (EMBL) под руководством Андреаса Бруннера, постдокторанта группы Элленберга в EMBL в Гейдельберге, исследователи смогли наблюдать этот процесс с беспрецедентной точностью.

Центральная роль конденсинов в сворачивании ДНК

В основе этого чрезвычайно тонкого механизма лежат сложные белки, называемые конденсинами. Открытые в 1990-х годах, они действуют как настоящие «молекулярные руки», захватывая и сворачивая ДНК, образуя петли разного размера, что позволяет создавать уникальную архитектуру хромосом.

Предыдущие работы в EMBL уже выявили сложную роль этих конденсинов в конденсации хромосом, которая является обязательным условием эффективного обмена генетической информацией между клетками.

Однако этот процесс не лишен опасностей. Исследователи показали, что определенные мутации, влияющие на структуру конденсинов, могут нарушить их правильное функционирование. В результате возникают серьезные дефекты в сегрегации хромосом, приводящие к гибели клеток, развитию опухолей или редких генетических заболеваний. В некоторых исследованиях для описания этой группы нарушений используется термин «конденсинопатии», хотя в научной литературе он еще мало используется.

Новый подход к наблюдению за хромосомами

До сих пор методы наблюдения за ДНК были ограничены их агрессивностью: часто проводимые при высокой температуре, они изменяют молекулярную структуру, не позволяя достоверно увидеть естественную динамику генома.

«Наблюдение этого петлеобразного процесса в клеточном масштабе и понимание его вклада в структуру хромосом представляет собой настоящую проблему», — объясняет Андреас Бруннер в пресс-релизе. «Существующие методы слишком интрузивны и требуют высоких температур, которые необратимо нарушают родную архитектуру ДНК», — добавляет он.

Чтобы преодолеть это ограничение, Кай Беквит — бывший постдокторант той же группы, а ныне доцент Норвежского университета науки и технологий - в сотрудничестве с командой EMBL разработал инновационный метод под названием LoopTrace. Среди прочего, он позволяет извлекать нить ДНК с особой деликатностью, не изменяя ее структуру.

Благодаря этому подходу исследователи впервые смогли наблюдать за динамическими преобразованиями ДНК во время деления клеток. Используя специфические молекулярные маркеры, они нанометрически отобразили постепенное формирование хромосомных петель и складок.

«Мы с Андреасом смогли зафиксировать точный момент начала реконфигурации хромосом», — объясняет Беквит, — «и это было важно для понимания того, как конденсины управляют сворачиванием ДНК».

На основании полученных данных команда выявила двухэтапный процесс: сначала вдоль ДНК образуются большие стабильные петли, а затем они делятся на более мелкие, переходные, вложенные друг в друга петли, которые взаимодействуют и отталкиваются друг от друга. Это взаимное отталкивание помогает оптимально структурировать хромосому, которая затем принимает окончательную форму стержня.

Важное достижение для клеточной биологии

Чтобы подтвердить свою гипотезу, исследователи разработали компьютерную модель, основанную на этих двух принципах: образовании петель и их взаимном отталкивании. Результаты, опубликованные в журнале Cell, подтвердили, что этих механизмов достаточно для объяснения типичной формы хромосом.

«Мы обнаружили, что петли, индуцируемые конденсином, гораздо больше, чем предполагалось, и что их перекрытие имеет большое значение», — объясняет Беквит, — «Только объединив эти элементы, мы смогли точно воспроизвести нативную структуру митотических хромосом и понять их сегрегацию во время деления». Теперь команда EMBL намерена расширить свои исследования, изучив влияние других молекулярных игроков на конденсацию ДНК.