Учёные с помощью ИИ разработали более мощные ферменты для редактирования ДНК

Технология редактирования генома CRISPR может получить серьёзное развитие благодаря искусственному интеллекту. Международная группа исследователей разработала с помощью ИИ синтетические нуклеазы — ферменты, выполняющие роль «молекулярных ножниц», — которые в ряде случаев оказались эффективнее своих природных аналогов. По мнению авторов, это открывает новые возможности для медицины, биотехнологии и сельского хозяйства.

Системы CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) произвели революцию в генной инженерии, позволив учёным точно находить нужные участки ДНК, а в некоторых случаях и РНК, чтобы удалять, вставлять или заменять генетические последовательности. Эта технология уже рассматривается как перспективный инструмент для лечения наследственных заболеваний, а также для создания растений и животных с полезными свойствами.

Работа CRISPR основана на двух основных компонентах: направляющей РНК, которая определяет нужный участок генома, и нуклеазе — ферменте, разрезающем молекулу ДНК. Наиболее известными являются бактериальные ферменты Cas9 и Cas12. Оба способны разрезать обе цепи ДНК, однако делают это по-разному: Cas9 обычно формирует прямой разрез, тогда как Cas12 оставляет так называемые «липкие концы», облегчающие дальнейшее редактирование.

Поскольку технология CRISPR основана на естественной системе защиты бактерий от вирусов, поиск новых нуклеаз давно считается одним из важнейших направлений исследований. Более эффективные ферменты могли бы значительно расширить возможности редактирования генома.

Однако создать новую нуклеазу, которая работала бы не хуже природных белков, оказалось чрезвычайно сложной задачей. Как отмечает лауреат Нобелевской премии по химии 2020 года Дженнифер Даудна из Калифорнийского университета в Беркли, даже небольшие изменения в структуре белка часто приводят к тому, что он полностью теряет свою функцию.

Чтобы решить эту проблему, команда Даудны использовала искусственный интеллект. Современные ИИ-модели способны анализировать тысячи возможных вариантов белковых структур и предлагать новые последовательности аминокислот, которые потенциально сохраняют необходимые свойства фермента.

В новом исследовании учёные сосредоточились на небольших нуклеазах TnpB, которые считаются эволюционными предшественниками фермента Cas12. Целью работы было создание полностью синтетических вариантов этих белков, получивших название SynTnpB, способных эффективно выполнять редактирование генома.

Сначала исследователи предоставили модели искусственного интеллекта трёхмерную структуру природного белка TnpB и потребовали сохранить её неизменной. После этого ИИ сгенерировал тысячи новых последовательностей белков, которые должны были складываться в такую же пространственную форму и при этом выполнять ту же функцию.

Однако одной только структурной схожести оказалось недостаточно. Поэтому исследователи обучили вторую модель искусственного интеллекта на данных предыдущих экспериментов, чтобы она определяла, какие участки белка можно изменять, а какие необходимо оставить без изменений для сохранения активности фермента.

В результате из 1980 созданных вариантов 466 продемонстрировали измеримую ферментативную активность. При этом около 8 % синтетических белков оказались эффективнее природной нуклеазы, использовавшейся в качестве эталона.

Во время испытаний на клетках человека два наиболее успешных варианта обеспечили редактирование целевого гена с эффективностью 46 % и 50 %, тогда как природный фермент достигал лишь 28 %. На некоторых участках ДНК лучшие синтетические нуклеазы работали примерно в четыре раза эффективнее, чем исходный белок TnpB.

Авторы отмечают, что высокопроизводительный анализ вариантов, созданных искусственным интеллектом, позволил получить молекулярные редакторы, которые не только сохранили активность природного белка, но в ряде случаев превзошли её. Это было подтверждено в экспериментах с бактериальными, растительными и человеческими клетками.

По словам Дженнифер Даудны, эта работа демонстрирует будущее взаимодействия искусственного интеллекта и молекулярной биологии. ИИ способен значительно ускорить разработку новых белков, однако для успешного применения таких моделей по-прежнему необходимы специалисты, глубоко понимающие молекулярные механизмы работы живых систем.

Полученные результаты могут ускорить создание более эффективных инструментов редактирования генома, которые в перспективе будут использоваться для лечения генетических заболеваний, разработки новых лекарственных препаратов и создания сельскохозяйственных культур с улучшенными свойствами.

Исследование опубликовано в журнале Science.