Учёные нашли скрытый механизм иммунотерапии самых агрессивных опухолей мозга
Учёные из Корейского передового института науки и технологий (KAIST) выяснили, почему ингибиторы иммунных контрольных точек, которые успешно применяются при лечении многих видов рака, демонстрируют ограниченную эффективность против наиболее агрессивных опухолей головного мозга. Исследование показало, что ключевую роль в работе терапии играют не только Т-клетки, как считалось ранее, но и В-клетки вместе с вырабатываемыми ими антителами, активирующиеся в лимфатических узлах, отводящих лимфу от опухоли.
Исследовательская группа под руководством профессора Хын Гю Ли с факультета биологических наук KAIST обнаружила ранее неизвестный иммунный механизм действия препарата анти-CTLA-4 — одного из видов ингибиторов иммунных контрольных точек. Оказалось, что лечение стимулирует В-клеточный иммунный ответ в глубоких шейных лимфатических узлах, связанных с опухолью, благодаря чему иммунная система эффективнее атакует клетки глиомы.
Глиобластома считается одной из самых агрессивных злокачественных опухолей головного мозга. Даже после хирургического удаления и лучевой терапии заболевание часто возвращается, а прогноз для пациентов остаётся неблагоприятным. Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек способны восстанавливать способность иммунной системы уничтожать раковые клетки и уже доказали свою эффективность при ряде онкологических заболеваний, при глиобластоме они работают значительно хуже из-за крайне подавляющей иммунитет среды, окружающей опухоль.
До настоящего времени считалось, что основной мишенью подобных препаратов являются Т-клетки, которые непосредственно уничтожают раковые клетки. В-клетки, известные прежде всего своей способностью вырабатывать антитела после инфекций или вакцинации, практически не рассматривались как важный элемент противоопухолевой терапии при опухолях мозга. Поэтому исследователи решили проверить, способен ли препарат анти-CTLA-4 влиять не только на Т-клеточный, но и на В-клеточный иммунный ответ.
Результаты поставили под сомнение традиционную концепцию, согласно которой эффективность иммунотерапии определяется главным образом Т-клетками. В экспериментах на мышиных моделях глиомы лечение анти-CTLA-4 значительно уменьшало размеры опухоли и существенно увеличивало продолжительность жизни животных. Однако у мышей, лишённых В-клеток, этот терапевтический эффект практически исчезал, что указывает на критическую роль В-клеток в работе препарата.
Учёные также установили, где именно развивается этот иммунный ответ. Наиболее выраженные изменения происходили не в самой опухоли, расположенной в головном мозге, а в глубоких шейных лимфатических узлах, которые получают лимфу из тканей мозга. Именно там одновременно увеличивалось количество В-клеток герминативных центров и Т-фолликулярных хелперов — клеток, необходимых для формирования полноценного антительного ответа.
Одновременно исследователи зафиксировали усиленную выработку иммуноглобулинов класса IgG. Эти антитела способны распознавать клетки глиомы, связываться с их поверхностью и помогать другим клеткам иммунной системы уничтожать опухоль.
Образовавшиеся IgG-антитела прикреплялись к поверхности клеток глиомы и облегчали работу макрофагов — иммунных клеток, поглощающих чужеродные частицы и опухолевые клетки. Благодаря этому макрофаги значительно эффективнее удаляли раковые клетки из тканей.
Чтобы подтвердить этот механизм непосредственно в организме, исследователи использовали специальную модель глиомы с двумя флуоресцентными белками — красным mCherry и зелёным EGFP. Это позволило в режиме реального времени наблюдать, как после терапии анти-CTLA-4 проникшие в опухоль фагоциты активно поглощают клетки глиомы.
Авторы подчёркивают, что работа впервые предоставляет функциональные доказательства того, что иммунный ответ В-клеток, ранее изучавшийся главным образом в контексте инфекций и вакцинации, может быть одним из определяющих факторов эффективности иммунотерапии трудноизлечимых опухолей головного мозга. Полученные результаты также расширяют существующую модель противоопухолевой иммунотерапии, показывая, что успех лечения зависит не только от процессов внутри опухоли, но и от иммунных реакций, происходящих в лимфатических узлах, связанных с ней.
Исследование в журнале Science Immunology.