Ученые раскрыли новые механизмы восстановления ДНК в человеческих клетках
ДНК человеческих клеток состоит из последовательности около 3,1 миллиарда элементов. Клетки прилагают огромные усилия, чтобы сохранить целостность этой обширной базы данных. Они постоянно распутывают узлы в цепочке ДНК и создают новые химические связи, если где-то в ядре происходит разрыв молекулы.
«Когда люди читают о восстановлении генетического материала, они часто думают, что это происходит в ответ на воздействие токсинов или радиации», — говорит Якоб Корн, профессор геномной биологии ETH Zurich. Однако механизмы репарации не только защищают от внешних угроз, но и играют ключевую роль в выживании клеток в их ежедневной борьбе за существование.
Богатство новых взаимодействий
Ученым давно известно, что более 500 генов (из примерно 20 000 кодирующих белки в человеческом организме) критически важны для восстановления ДНК. Проведя всесторонний анализ взаимодействий этих генов, команда Корна получила новые данные о том, как клетки поддерживают целостность своего генома. Исследователи обнаружили множество неизвестных ранее взаимодействий и определили потенциальные новые мишени для терапии рака. Результаты работы опубликованы в журнале Nature.
Ученые модифицировали культивируемые человеческие клетки, чтобы одновременно отключить два гена репарации. «Мы использовали системный подход и изучили все возможные комбинации», — объясняет Корн. Это было непросто: исследователи проверили почти 150 000 различных комбинаций отключенных генов. «Нам предстояло разобраться в огромном объеме данных», — отмечают Джон Филден и Себастьян Зигнер, ведущие авторы исследования.
Любовь клеток к избыточности
Отключение одного гена обычно не приводит к заметным последствиям, потому что его функцию часто берет на себя другой ген. «Человеческие клетки любят избыточность», — говорит Корн. Только когда «резервный» ген тоже отключен, клетка теряет способность восстанавливать ДНК. В результате повреждения накапливаются, и в конечном итоге клетка погибает.
Это произошло примерно в 5000 комбинациях отключенных генов. В своей работе ученые подробно описали молекулярные взаимодействия, которые нарушаются при отключении двух конкретных пар генов. В ходе исследования они выявили ранее неизвестные связи, которые, по-видимому, критически важны для выживания клеток.
Новые возможности для лечения рака
Работа ученых не только углубляет понимание процессов восстановления ДНК, но и открывает новые перспективы в терапии онкологических заболеваний. В раковых клетках мутаций больше, чем в здоровых, поэтому некоторые из 500+ генов репарации у них уже неактивны. «Наше исследование помогло определить, какие дополнительные гены нужно заблокировать, чтобы остановить рост раковых клеток», — говорит Филден.
В статье команда перечисляет несколько ранее неизвестных связей между распространенными раковыми мутациями и молекулярными мишенями, которые можно блокировать с помощью лекарств. «Теперь нужно проверить эти уязвимости раковых клеток. Мы проложили тропы через темный лес — теперь по ним можно идти», — говорит Корн.
Ученые создали новую , где их результаты доступны для всех исследователей. «Мы надеемся, что другие ученые воспользуются этими данными», — добавляет Корн. Это ускорит применение новых знаний о генетических взаимодействиях в медицине.