Рассеянный склероз: препарат вызывает ремиелинизацию и уменьшение симптомов у мышей
Нейропротекторный препарат оказался невероятно эффективным в уменьшении симптомов рассеянного склероза (РС) и восстановлении миелина в мышиных моделях. В частности, он способен уменьшить присущий заболеванию пагубный иммунный ответ в центральной нервной системе, не влияя на ее общую функцию. Учитывая эти многообещающие результаты, в январе начнется первоначальное адаптивное клиническое испытание препарата для лечения прогрессирующего РС.
РС — это заболевание, которым страдают около 2 миллионов человек во всем мире и которое включает в себя широкий спектр симптомов, таких как снижение когнитивных способностей и координации, мышечная слабость (в наиболее тяжелых случаях даже паралич), недержание мочи, проблемы с пищеварением и депрессивные симптомы. Согласно нашим современным знаниям, это аутоиммунное заболевание, проявляющееся в усиленном поражении миелиновой оболочки, окружающей аксоны, лимфоцитами CD4+ T иммунной системы. Это приводит к воспалению центральной нервной системы, в результате чего возникает генерализованная демиелинизация в очагах (конкретных областях, подвергающихся иммунной атаке).
Большинство методов лечения РС направлены на модулирование иммунной системы, в частности, на уменьшение воспаления, вызывающего демиелинизацию. Однако существует очень мало методов лечения так называемых "прогрессирующих" форм заболевания, которые проявляются более агрессивным хроническим воспалением и усилением нейродегенерации. В частности, недостаточное понимание этих сложных форм заболевания значительно затрудняет разработку специальных методов лечения.
С другой стороны, недавняя гипотеза предполагает, что РС — это прежде всего или изначально нейродегенеративное заболевание, при котором первоначальная потеря нейронов приводит к высвобождению миелина, что, в свою очередь, вызывает вторичный аутоиммунный ответ. Поэтому нейропротективные стратегии, уменьшающие количество высвобождаемого миелина, могут действовать до аутоиммунных реакций, независимо от формы и стадии РС.
Исходя из этого, новый экспериментальный препарат, разработанный исследователями Канадского центра наркологии и психического здоровья (CAMH), направлен против эксайтотоксичности глутамата. Это патологический процесс, в ходе которого глутамат, нейротрансмиттер, необходимый для памяти и обучения, может вызывать гибель нейронных клеток, потенциально ответственных за высвобождение миелина. Поэтому ингибирование этого пути может привести к нейропротекции.
Значительное улучшение уже через 13 дней лечения
Предыдущие исследования подтвердили участие глутаматной эксайтотоксичности в развитии РС. В одном из исследований, например, сообщалось об избытке глутамата в спинномозговой жидкости пациентов, а также о чрезмерной активации рецепторов AMPA и NMDA, с которыми связывается нейротрансмиттер. В нормальных условиях AMPA регулирует передачу нервных импульсов, а NMDA контролирует пластичность мозга. Однако большинство подходов, направленных на ингибирование этих рецепторов, приводили к серьезным побочным эффектам.
Исследователи, участвовавшие в новом исследовании, ранее обнаружили, что субъединица (или фрагмент) GluA2 рецептора AMPA конкретно вовлечена в экситотоксическую гибель нейронов. В своем новом исследовании, опубликованном в журнале , эксперты предполагают, что ингибирование этой субъединицы позволяет более целенаправленно уменьшить неврологический дефицит и демиелинизацию, связанные с РС. Другими словами, оно может обеспечить нейропротекцию, не затрагивая другие механизмы центральной нервной системы.
Для того чтобы найти молекулу, которая могла бы целенаправленно воздействовать на GluA2 AMPA, ученые использовали машинное обучение. Из проанализированных молекул было отобрано 50 кандидатов для проверки их способности ингибировать глутамат-опосредованную эксайтотоксичность. После анализа было выявлено 3 перспективных соединения, одно из которых, названное ZCAN262, отличалось стабильностью и эффективностью ингибирования in vitro.
Испытания in vivo на мышиных моделях аутоиммунного энцефалита и купризонового РС (купризон-индуцированного рассеянного склероза) показали, что ZCAN262 значительно улучшает когнитивные и двигательные функции уже на 13-й день лечения. Экспериментальные модели аутоиммунного энцефалита — это животные модели, используемые для исследования рассеянного склероза, в то время как cuprizone MS - это модель, используемая для демиелинизации.
"Основной кандидат оказывает мощное воздействие на восстановление неврологической функции и миелинизации при одновременном снижении иммунного ответа в моделях экспериментального аутоиммунного энцефалита и купризонового РС, не влияя на базальную нейротрансмиссию, обучение и память", — говорится в исследовании. Это означает, что, в отличие от предыдущих методов лечения, основанных на том же подходе, молекула не вызывает побочных эффектов в центральной нервной системе.
В качестве следующего шага исследователи планируют продолжить изучение безопасности и стабильности препарата. В то же время в январе начнется первое адаптивное клиническое испытание для австралийцев, страдающих прогрессирующим рассеянным склерозом. Адаптивное клиническое испытание — это новый подход, при котором изменения параметров испытания планируются в зависимости от данных участников.