Открытие потенциальной основной мишени для лечения рака и аутоиммунитета
Недавно исследователи обнаружили фермент ANKLE1, который действует точно на хроматиновые мостики и позволяет клеткам правильно делиться. Этот фермент может стать ключевой мишенью для терапии рака и аутоиммунных заболеваний, одной из причин которых являются ошибки при делении клеток.
Во время деления клеток могут происходить ошибки, которые приводят к повреждению генетического материала. Во время этого процесса ДНК должна быть правильно распределена между двумя новыми "дочерними" клетками, чтобы они могли правильно выполнять свои функции. Часто ошибки возникают в хроматине, который может образовывать своеобразный мост между двумя клетками во время интерфазы. Этот мост соединяет две массы сегрегирующих хромосом (или мигрирующих к полюсам двух клеток) и иногда оказывается в ловушке в середине процесса деления клеток, в средней области клеток (область, где они растягиваются для деления).
Тогда две клетки стремятся разорвать этот мост, создавая механические сократительные силы, опосредованные белковым комплексом актин-миозин (или актомиозин). Это "принудительное" разрушение может привести к повреждению генетического материала, образуя небольшие скопления, называемые микроядрами, которые дестабилизируют геном. Такая геномная нестабильность характерна для многих солидных опухолей. Механическое разрушение также приводит к массовой фрагментации ДНК, при этом фрагменты попадают в цитозольную среду. Эти фрагменты могут активировать врожденные иммунные реакции и способствовать самовоспалению.
Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале , понимание механизма нарушения мостика хроматина во время деления клетки может стать ключом к разработке новых стратегий против рака и аутоиммунных заболеваний. "Растущее число научных данных свидетельствует о том, что иммунные реакции играют важную роль в определении клинических результатов многих традиционных противораковых препаратов", — говорит Гэри Йинг Вай Чан, биолог из Университета Гонконга и автор-корреспондент нового исследования.
Важно отметить, что антимитотические молекулы широко используются в противораковых стратегиях. "Однако неизвестно, является ли индукция иммунных реакций, вызванная хроматиновыми мостами, частично ответственной за противоопухолевый эффект", — добавляет он. Таким образом, установление точной связи между хромосомной нестабильностью и врожденным иммунитетом даст ценные подсказки для потенциально эффективных терапевтических стратегий. Открытие фермента ANKLE1 может стать важным шагом на пути к этим новым стратегиям.
Фермент, обеспечивающий стабильность генома
В предыдущих исследованиях эндонуклеаза (фермент, расщепляющий нуклеиновые кислоты) под названием LEM-3 была обнаружена у Caenorhabditis elegans, микроскопического червя, обычно используемого в качестве биологической модели в лаборатории. В последнем случае фермент играет важную роль в разрушении хроматиновых мостиков для правильного разделения двух клеток во время деления. ANKLE1 является человеческим аналогом LEM-3 и накапливается в выпуклой структуре в центре делящихся клеток.
Чтобы оценить участие фермента в делении клеток, исследователи использовали метод CRISPR-Cas9 для удаления гена, экспрессирующего ANKLE1 в клетках человека. Затем было замечено, что это удаление привело к усиленному образованию растянутых мостиков хроматина, что означает, что ANKLE1 предотвращает это чрезмерное растяжение. В отсутствие фермента мостики разрушаются под действием механических сил актомиозинового комплекса.
Кроме того, было обнаружено, что отсутствие ANKLE1 не только изменяет ДНК и делает геном нестабильным, но и вызывает значительную активацию сигнального пути врожденного иммунитета, называемого cGAS-STING. Это иммунный путь, который активируется в ответ на обнаружение ДНК патогена в цитозоле. Тысячи фрагментов, образующихся при механическом нарушении хроматинового мостика - в отсутствие фермента ANKLE1 - путаются с патогенной ДНК и активируют иммунный путь cGAS-STING.
Эти результаты показывают, что ANKLE1 играет важную роль в поддержании стабильности генома и предотвращении аутоиммунитета. В частности, правильно разрезая хроматиновые мостики путем запуска нуклеолитической активности, фермент предотвращает изменение генетического материала, образование микроядер и вторжение фрагментов ДНК в цитозольную среду. Таким образом, разработка новых молекул, нацеленных на этот фермент, позволит препятствовать прогрессированию многих онкологических и аутоиммунных заболеваний.