Одна доза CRISPR снизила «плохой» холестерин более чем наполовину на целый год
Однократное введение экспериментальной CRISPR-терапии позволило надолго снизить уровень холестерина у пациентов с тяжёлыми нарушениями липидного обмена, плохо поддающимися стандартному лечению. Через год после процедуры у участников, получивших максимальную дозу препарата CTX310, уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, или LDL, в среднем оставался на 52,5% ниже исходного.
Результаты годичного наблюдения опубликованы 28 августа 2026 года в New England Journal of Medicine и представлены на конгрессе Европейского общества кардиологов. Исследование стало продолжением первого испытания CTX310 на людях, в котором участвовали 15 пациентов с неконтролируемой гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией или сочетанием этих нарушений несмотря на максимально переносимую медикаментозную терапию.
CTX310 работает не как обычное лекарство, которое необходимо принимать ежедневно или регулярно вводить повторно. Его задача — однократно изменить работу определённого гена непосредственно в клетках печени.
Мишенью стал ген ANGPTL3. Он кодирует одноимённый белок, участвующий в регуляции обмена жиров. ANGPTL3 подавляет активность ферментов, которые помогают расщеплять липопротеины и триглицериды, поэтому снижение его активности способно уменьшать концентрацию нескольких атерогенных липидов в крови.
Идея возникла из наблюдений за людьми с естественными вариантами ANGPTL3, которые частично или полностью выключают этот ген. У таких людей обычно наблюдаются более низкие уровни LDL и триглицеридов, а также сниженный пожизненный риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.
CTX310 пытается искусственно воспроизвести этот эффект. Препарат содержит матричную РНК для белка Cas9 и направляющую РНК системы CRISPR-Cas9, заключённые в липидные наночастицы. После внутривенного введения частицы преимущественно попадают в печень, где система редактирования создаёт изменение в ANGPTL3 и нарушает работу этого гена.
В первоначальном исследовании участники получили одну инфузию CTX310 в дозах от 0,1 до 0,8 миллиграмма на килограмм массы тела. Уже первые данные показали выраженное дозозависимое снижение ANGPTL3 и липидов, однако оставался ключевой вопрос — насколько долго сохранится эффект однократного генетического вмешательства.
Годичное наблюдение показало, что эффект не исчез. У пациентов, получивших максимальную дозу 0,8 мг/кг, концентрация ANGPTL3 через 12 месяцев была в среднем снижена на 78,6%. LDL-холестерин уменьшился в среднем на 52,5%, а триглицериды — на 47,8%. Уровень аполипопротеина B, ещё одного важного показателя количества атерогенных частиц в крови, снизился на 37,2%.
При этом реакция отдельных пациентов заметно различалась. В группе максимальной дозы снижение LDL через год находилось в диапазоне примерно от 24 до 84%. Это особенно важно учитывать: цифра 52,5% представляет собой среднее значение для небольшой группы, а не гарантированный результат для каждого пациента.
Главной целью первой фазы было не доказать предотвращение инфарктов и инсультов, а оценить безопасность и подобрать дозировку. Исследователи не зарегистрировали связанных с CTX310 дозолимитирующих токсических эффектов.
В ходе первоначального наблюдения серьёзные нежелательные события произошли у двух из 15 участников. У одного была выявлена грыжа межпозвоночного диска, другой внезапно умер через 179 дней после получения самой низкой дозы CTX310. Исследователи сочли оба события не связанными с экспериментальной терапией.
У трёх пациентов наблюдались реакции, связанные с инфузией. У ещё одного участника, у которого показатели печёночных ферментов были повышены ещё до лечения, после введения препарата произошло временное дополнительное повышение аминотрансфераз, которое достигло максимума на четвёртый день и вернулось к исходному уровню к 14-му дню.
За последующий год наблюдения новых серьёзных нежелательных явлений, которые исследователи связали бы с CTX310, зарегистрировано не было. Однако столь небольшая выборка не позволяет исключить редкие или отдалённые осложнения.
Это особенно важно для CRISPR-терапии, поскольку внесённое изменение ДНК предполагается постоянным. В отличие от таблетки, которую можно перестать принимать при появлении побочного эффекта, редактирование гена в клетках печени нельзя просто отменить. Поэтому долгосрочная безопасность подобных методов требует многолетнего наблюдения.
Даже специалисты, комментировавшие первые результаты CTX310 в New England Journal of Medicine, отмечали необходимость осторожности при использовании необратимого редактирования генов для распространённых сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку долгосрочные последствия постоянного подавления ANGPTL3 пока изучены недостаточно.
Кроме того, нынешнее исследование показывает снижение лабораторных показателей, а не уменьшение числа инфарктов, инсультов или смертей. Для доказательства такого клинического эффекта потребуются значительно более крупные и продолжительные исследования с контрольными группами.
Тем не менее полученные результаты важны тем, что впервые показывают сохранение выраженного снижения атерогенных липидов в течение года после единственного введения CRISPR-терапии. У максимальной дозы среднее снижение LDL составило около 53%, а у отдельных пациентов достигало 84%.
Разработчик CRISPR Therapeutics уже продолжает изучение CTX310 в испытании фазы 1b с большим числом участников. Именно последующие этапы должны показать, насколько воспроизводим эффект, какие пациенты получают наибольшую пользу и насколько безопасным остаётся постоянное выключение ANGPTL3 через несколько лет после процедуры.
Если дальнейшие испытания подтвердят безопасность и эффективность метода, подход может принципиально отличаться от существующей терапии нарушений липидного обмена: вместо постоянного приёма препаратов пациент потенциально сможет получить однократное лечение, которое изменит работу клеток печени на длительный срок. Пока, однако, CTX310 остаётся экспериментальной генетической терапией и не одобрен для обычного лечения пациентов.
Результаты годичного наблюдения в New England Journal of Medicine.