Обуздана биологическая случайность: математическая модель объясняет рецидивы после терапии
Исследователи из Южной Кореи разработали математический метод для управления случайными молекулярными колебаниями внутри живых клеток. Этот прорыв может помочь понять, почему рак возвращается после химиотерапии или почему некоторые бактерии выживают после лечения антибиотиками. Работа посвящена давней проблеме биологии: генетически идентичные клетки часто ведут себя по-разному из-за биологического "шума" – случайных флуктуаций, возникающих при производстве, деградации и взаимодействии молекул внутри клеток.
Эти колебания могут создавать редкие "клетки-выбросы", которые оказываются устойчивыми к лекарствам или не реагируют на лечение, даже если среднее поведение популяции клеток выглядит контролируемым. Хотя современная биология научилась регулировать средний уровень белков в популяциях клеток, контроль над непредсказуемым поведением отдельных клеток оставался недостижимой целью. Существующие механизмы обратной связи могут стабилизировать средние значения, но они часто усиливают изменчивость на уровне единичной клетки, усугубляя саму проблему, которую призваны решить.
Совместная исследовательская группа под руководством профессора КИМ Чже Гюна из KAIST и группы биомедицинской математики IBS, КИМ Чжинсу из POSTECH и профессора ЧО Бён-Квана из KAIST сообщает, что преодолела этот барьер с помощью новой математической модели, названной "Контроллер шума". Их подход нацелен непосредственно на сам шум, а не рассматривает его как неизбежный побочный эффект клеточных процессов. Ученые описывают задачу с помощью простой аналогии: стандартные методы контроля похожи на регулировку душа. Можно добиться средней температуры воды в 40 °C, но если этот средний показатель достигается за счет чередования ледяной и горячей воды, принять душ невозможно. В биологических системах подобная флуктуация опасна. Клетки-выбросы, порожденные шумом, часто становятся теми, у кого развивается лекарственная устойчивость, ведущая к рецидиву рака или хроническим инфекциям.
Чтобы решить эту проблему, команда с помощью математического моделирования разработала новую генетическую регуляторную схему. В отличие от обычных контроллеров, которые воспринимают только количество белка, "Контроллер шума" создает петлю обратной связи, которая чувствует сам шум, а именно второй момент уровня белка. Ключевой механизм сочетает димеризацию белка, когда две белковые молекулы связываются вместе, с актуацией на основе деградации, которая активно разрушает специфические белки. Это позволяет клетке эффективно измерять и гасить собственный внутренний шум. Результатом является то, что исследователи называют режимом идеальной адаптации, устойчивой к помехам. В этом режиме как средний уровень белка, так и величина случайных колебаний остаются стабильными даже в меняющихся условиях. Их модель показывает, что шум можно снизить до фундаментального физического предела, определяемого стохастическими молекулярными процессами.
Команда проверила концепцию с помощью компьютерного моделирования системы репарации ДНК в бактерии E. coli. В стандартных симуляциях около 20% бактерий не активировали репарацию ДНК из-за внутреннего шума, что приводило к гибели клеток. Когда применялся "Контроллер шума", система синхронизировала клеточное поведение и снижала процент отказов до 7%. Это говорит о том, что математический контроль теоретически может заставить устойчивые или неактивные клетки вести себя как остальная популяция, устраняя "выбросы", которые часто сводят на нет эффективность лечения.
Профессор КИМ Чже Гюн отметил, что это исследование показывает, что клеточный шум, часто списываемый на удачу или неизбежную случайность, можно ввести в сферу точного математического контроля. Ожидается, что эта технология сыграет ключевую роль в создании "умных" микробов и преодолении лекарственной устойчивости при терапии рака. Профессор КИМ Чжинсу добавил, что достижение демонстрирует силу математического моделирования, начиная от теоретических уравнений до создания механизма, решающего фундаментальную биологическую проблему. Исследователи утверждают, что работа знаменует переход от регулирования на уровне популяции к подлинному прецизионному контролю на уровне единичной клетки в стохастических биологических системах, что имеет значение для терапии рака, синтетической биологии и микробной инженерии.
Исследование было в журнале Nature Communications.