Наиболее полное 3D моделирование клетки раскрывает фундаментальные биологические процессы

Подобно тому, как изучение водорода — простейшего атома в периодической таблице элементов — привело к лучшему пониманию более сложных атомов, изучение одной из простейших живых клеток должно выявить механизмы, применимые к более сложным живым системам. Основываясь на этих рассуждениях, группа американских исследователей решила создать компьютерную модель "минимальной клетки", лишенной всех несущественных генов, чтобы изучить ее поведение и тем самым раскрыть фундаментальные механизмы, лежащие в основе жизни.

Клетка — это фундаментальная единица жизни, общая для растений, животных и бактерий. Понимание функционирования клетки во всей ее полноте необходимо для биомедицинских исследований. Полное описание состояния клетки, однако, требует знания ее размера, формы, компонентов, внутриклеточных и внеклеточных реакций, и все это в зависимости от времени и роста. Однако функции многих генов до сих пор неизвестны, что делает полное моделирование состояния клетки особенно трудным.

Наиболее полные модели, разработанные до настоящего времени, были основаны на бактериях Mycoplasma genitalium и Escherichia coli. M. genitalium имеет самый маленький из известных геномов: в ней всего 525 генов (для сравнения, в человеческой клетке их более 20 000!). Из этого маленького генома в 2019 году исследователям удалось создать бактериальную клетку Syn3A, состоящую всего из 493 генов на одной кольцевой хромосоме, из которых 452 гена кодировали белки. На этот раз группа исследователей задалась целью смоделировать функционирование этой минимальной клетки в течение полного жизненного цикла, включая ее деление. Их результаты были опубликованы в журнале Cell.

Целью данного исследования была разработка системы для прогнозирования того, как изменения в геноме, условиях жизни или физических характеристиках живых клеток влияют на их функционирование. "Новым здесь является то, что мы разработали полностью динамическую, трехмерную кинетическую модель минимальной живой клетки, которая имитирует то, что происходит в реальной клетке", — говорит Зайда Лютей-Шултен, профессор химии в Университете Иллинойса, содиректор Центра физики живых клеток Национального научного фонда и соавтор исследования.

Клетка, которую смоделировали Лютей-Шультен и ее коллеги, названная JCVI-syn3A, основана на максимально упрощенном геноме, содержащем только гены, необходимые для репликации ДНК, роста, деления и выполнения большинства других функций, определяющих жизнь. Таким образом, они смогли составить карту расположения и химических характеристик тысяч клеточных компонентов на атомном уровне с высокой точностью.

На основе этой модели ученые могут детально проследить все химические реакции, происходящие внутри клетки, и наблюдать, как все компоненты взаимодействуют и изменяются в ответ на внутренние и внешние сигналы; теперь у исследователей есть прямое окно во внутреннюю работу клетки (участвующие молекулы, количество энергии, необходимое для каждого процесса, время реакции и т.д.).

Чтобы прийти к такой модели, им пришлось объединить множество параметров: физические и химические характеристики ДНК клетки, ее липидов, аминокислот, а также весь механизм транскрипции, трансляции и производства белка. Они также должны были смоделировать диффузию каждого компонента через клетку (питательных веществ, продуктов, отходов и других молекул), чтобы оценить энергию, необходимую на каждом этапе клеточного цикла. На основе моделирования команда смогла сделать удивительные открытия о физиологии и репродуктивном цикле этой клетки.

"Мы смоделировали все химические реакции внутри минимальной клетки, от ее рождения до деления через два часа", — сказал Зейн Торнбург, соавтор исследования. Их модель, в частности, показала, что клетка использовала большую часть своей энергии для переноса необходимых ионов и молекул через клеточную мембрану. Этот результат вряд ли удивителен, учитывая, что микоплазмы — бактерии, от которых произошла модель, — получают большинство элементов, необходимых для их выживания, от других организмов. Дисбалансы, возникающие в результате повышенных энергетических потребностей, немедленно компенсировались замедлением других процессов.

Моделирование также позволило рассчитать естественную продолжительность жизни матричных РНК, на которых основан синтез белка. Они также выявили взаимосвязь между скоростью синтеза липидов и мембранных белков и изменениями площади поверхности мембран и объема клеток. Команда также отметила, что для быстрого деления клетке необходим фермент трансальдолаза; однако они не обнаружили никаких доказательств его присутствия, предположив, что клетка, возможно, разработала альтернативный метаболический путь, который делает этот фермент ненужным. "Другая возможность заключается в том, что фермент существует, но не похож на обычную трансальдолазу", — сказал соавтор исследования Джон Гласс в интервью журналу Quanta.

Эта клеточная модель открывает двери для большого количества экспериментов, направленных на лучшее понимание клеточного метаболизма и его улучшение. Вводя дополнительные молекулы или изменяя условия окружающей среды клетки, исследователи смогут более точно определить, какие элементы необходимы для ее выживания. Они также планируют усовершенствовать свою модель, чтобы имитировать несколько клеточных циклов подряд. "Эта и другие более сложные модели, которые появятся в будущем, помогут нам лучше понять основы жизни", — говорит Лютей-Шултен.