Здоровье и медицина

Мозговое происхождение шизофрении, наконец, будет определено

Впервые в истории была раскрыта функция белка SAP-97, который тесно связан с развитием шизофрении. Исследовательская группа, стоящая за этим открытием, сумела определить место его действия в мозге. Он находится в области гиппокампа под названием "зубчатая извилина". Это серьезное достижение в понимании болезни, которое может быстро привести к улучшению существующих методов лечения.

Шизофрения — это психиатрическое заболевание, очень инвалидизирующее и относительно распространенное. От него страдают около 20 миллионов человек во всем мире. Обычно оно начинается в подростковом или молодом зрелом возрасте, между 15 и 25 годами. Больной теряет контакт с реальностью и не осознает своего расстройства. Они могут испытывать бред, галлюцинации, отсутствие эмоций или неспособность планировать действия, а также нарушения памяти.

Хотя были получены важные данные о роли генетики и окружающей среды, клеточные и молекулярные механизмы, которые нарушаются в мозге, еще не выяснены, несмотря на десятилетия исследований. Конкретные области мозга, затронутые этими нарушениями, до сих пор не известны.

Выявлены генетические факторы риска, повышающие предрасположенность к развитию заболевания, а также точечные мутации, оказывающие вероятное влияние на пластичность мозга, динамику мозговых связей и их адаптацию к обучению и жизненному опыту. Например, микроделеция на хромосоме 22 в области q11 увеличивает риск развития шизофрении на 25%, по словам Хидеюки Окано, профессора физиологии в Медицинской школе Университета Кейо.

Исследователи из Университета Южной Калифорнии (USC) сосредоточили свое внимание на специфическом белке под названием SAP-97 (Synapse Associated Protein 97). Предыдущие исследования подтверждают связь между потерей функции SAP-97 и шизофренией. Действительно, ген, кодирующий SAP-97, DLG1, недавно был идентифицирован как потенциальный центр синаптической дисфункции при шизофрении. Микроделеционные мутации, приводящие к потере DLG1, повышают риск развития шизофрении в 40 раз. Пока еще не определена его точная роль и место действия.

SAP-97 - это мембрано-ассоциированный гуанилат киназный белок (MAGUK). Это семейство белков содержит основные компоненты глутаматергического, т.е. опосредованного глутаматом, синапса. Другими словами, они образуют белковый каркас синапсов. В мозге позвоночных глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером, передающим нервные сообщения от синапса к следующему нейрону. SAP-97 может регулировать глутаматергическую сигнализацию между нейронами мозга и влиять на создание и хранение воспоминаний.

Логично, что ученые уже много лет пытаются продемонстрировать наличие и действие этого белка в областях мозга, обычно участвующих в регуляции связи между нейронами. Поскольку этого не произошло, они просто решили заглянуть в другую часть мозга, тесно связанную с шизофренией, — зубчатую извилину.

Зубчатая извилина является частью гиппокампа и играет ключевую роль в процессах обработки пространственной информации и памяти. Она контролирует контекстуальную эпизодическую память, которая представляет собой сознательное вспоминание жизненного опыта. Именно в этой части мозга мы помним, что произошло и в каком контексте (где и когда).

Этот тип памяти часто искажается и нарушается при шизофрении, что может означать, что зубчатая извилина нарушена у человека с этим расстройством. Изучая крыс, у которых был поврежден SAP-97, исследовательская группа обнаружила изменения активности в зернистых нейронах зубчатой извилины.

Брюс Херринг, ведущий автор исследования, говорит в своем заявлении: "Снижение функции SAP-97 вполне может привести к наибольшему увеличению риска развития шизофрении у людей, о котором мы знаем. Но функция SAP-97 оставалась полной загадкой на протяжении десятилетий. Наше исследование раскрывает, где SAP-97 действует в мозге, и показывает, как именно мутации в этом белке, связанные с шизофренией, влияют на нейроны".

Зубчатая извилина выглядит как толстое, в основном желтое, С-образное тело в центре слева на этом поперечном срезе гиппокампа крысы © Кей и др.

Нейроны в зубчатой извилине, с пониженной функцией SAP-97, показали чрезвычайно большое увеличение глутаматергической сигнализации. Считается, что рецепторы перевозбуждаются. Эти скачки активности приводят к серьезным нарушениям контекстуальной эпизодической памяти — классическому симптому шизофрении.

Данные демонстрируют, что SAP-97 отличается от других белков MAGUK по своей функции. Последние снижают синаптическую активность, если они повреждены, чего здесь нет. По-видимому, по мнению авторов, SAP-97 модифицирует конфигурацию рецептора глутамата. Это может быть вызвано нарушением взаимодействия SAP-97 с С-концевым PDZ-связывающим доменом белка GluA1 этих рецепторов (рисунок ниже).

Схема нейрона гранулы зубчатой извилины и локализация белка SAP-97. Кей и др., 2022

Терапевтические надежды

Теперь команда Херринга планирует поискать активность SAP-97 в других областях мозга. Они также хотят определить, приводят ли связанные с шизофренией мутации в других белках к аналогичному увеличению глутаматергической сигнализации в зубчатой извилине.

Благодаря этим выводам выявление людей, подверженных риску развития шизофрении, может стать проще, если знать, где и что искать. Это приведет к разработке новых мер по диагностике, профилактике и лечению.

В настоящее время наиболее распространенным методом лечения шизофрении является прием антипсихотических препаратов в сочетании с терапией и социальной поддержкой. Однако эти препараты могут иметь широкий спектр побочных эффектов, нарушающих повседневную жизнь.

Эта текущая работа внесет значительный вклад в разработку более эффективных стратегий лечения, улучшая жизнь миллионов людей с шизофренией во всем мире.

Источник: Nature Communication

Подписывайтесь на нас
Back to top button