Исследователи впервые наблюдают точку невозврата, ведущую к болезни Альцгеймера
В своей растворимой форме тау-белок является важным компонентом для функционирования нейронов. Однако его аномальная запутанность характеризует многие нейродегенеративные заболевания, так называемые "тауопатические" заболевания (такие, как некоторые формы болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и т. д.). Триггеры, которые могут изменить его форму и сделать токсичным, до сих пор не поняты. В свете этого исследования Исследователи из Калифорнийского университета в Санта-Барбаре впервые наблюдали вживую точный момент, когда тау-белок аномально запутывается, достигая точки невозврата, где он становится токсичным для нейронов. Эксперимент был проведен с использованием инновационной технологии, включающей низковольтную электрическую стимуляцию, и потенциально может послужить основой для новых терапевтических стратегий.
Тау-белок представляет собой растворимый мономерный белок, присутствующий в аксонах и нейронах и регулирующий их функционирование. Эта функция осуществляется в ответ на сигнал (или потенциал действия), посредством которого белок сворачивается путем фосфорилирования или ацетилирования и связывается с микротрубочками (маленькими цилиндрическими структурами, поддерживающими внутреннюю структуру нейронов и доставляющими к ним питательные вещества и другие молекулы).
Но при патологических состояниях сигналы, управляющие укладкой тау, усиливаются. Затем он становится гиперфосфорилированным, аномально и компактно запутывается, и его функция модифицируется. Белок больше не связывается должным образом с микротрубочками — он диффундирует и накапливается на уровне дендритов. Затем его прогрессирующая агрегация образует так называемые нейрофибриллярные клубки, которые обычно наблюдаются при многих нейродегенеративных заболеваниях.
Это ненормальное запутывание в конечном итоге "задушит" нейроны, которые больше не могут правильно выполнять свои функции и умирают. Кроме того, токсичный тау-белок передается от одного нейрона к другому и поражает многие области мозга на самых поздних стадиях нейродегенерации. Этот набор процессов порождает симптомы слабоумия, когда нейроны больше не могут правильно передавать информацию.
Понимание пути токсичности тау-белка — важный шаг
Однако аномальная агрегация тау-белка будет лишь небольшой частью проблемы патофизиологических механизмов тауопатической нейродегенерации. Они по-прежнему будут в значительной степени неправильно поняты, что, вероятно, объясняет недостаточную эффективность существующих методов лечения. Однако, поскольку накопление тау-белка является «общим знаменателем» многих нейродегенеративных заболеваний, ученые считают, что понимание пути его токсичности необходимо для того, чтобы иметь возможность установить правильные терапевтические стратегии.
Чтобы определить, когда тау-белок запутывается, чтобы стать токсичным для нейронов, в предыдущих исследованиях были предложены методы, которые исследуют его свертывание и сборку в пептидную цепь. К таким методам наблюдения относились, например, рентгеноструктурный анализ или криоэлектронная микроскопия. Но эти методы давали только статистические данные.
Новый метод, описанный в журнале , включает электрохимическую технологию для наблюдения и подробного анализа процесса сворачивания тау-белка. Выполняемый в режиме реального времени, он позволяет в реальном времени наблюдать за критическими этапами пути токсичности тау, включая точку невозврата, когда белок становится токсичным. Более того, электрическая стимуляция будет идеально имитировать естественную передачу сигналов, запускающих свертывание белка, и позволит осуществлять прямое наблюдение без необходимости использования дополнительных молекул.
"Этот метод дает ученым новый способ одновременно запускать и наблюдать динамические изменения в белке, когда он переходит из полезного состояния в токсичное", — говорит Дэниел Е. Морс, заслуженный профессор биохимии и молекулярной генетики Калифорнийского университета (Санта-Барбара) и один из ведущих авторов нового исследования. По словам Морса, возможность включать или выключать этот процесс по своему усмотрению поможет определить, какие молекулы могут его блокировать и на какой стадии сворачивания белка.
Чтобы установить свой протокол наблюдения, исследователи в новом исследовании протестировали ряд электрических стимулов на центральном тау-пептиде, называемом K18. Это область тау-белка, содержащая лиганды, связывающие микротрубочки, с которых начинается сворачивание белка. С другой стороны, размеры электрических стимулов имитировали потенциал действия, вызывающий фосфорилирование белка.
При осциллирующей стимуляции К18 напряжением около одного вольта исследователи обнаружили, что срабатывает неконтролируемый тау-клубок. При кратковременном воздействии (15 минут) запутывание инициируется, но все же оказывается обратимым с помощью стимуляции обратным электрическим напряжением. При длительных стимуляциях от нескольких часов до нескольких дней запутывание становилось все более быстрым и необратимым.
По словам исследователей нового исследования, эти результаты могут свидетельствовать о том, что запутывание тау-белка (делающее его токсичным) происходит более постепенно и может быть обращено вспять на определенных стадиях тауопатических нейродегенеративных заболеваний.