Проанализировав клетки гренландского кита, биологи обнаружили, что в них содержится в 100 раз больше белка CIRBP — восстанавливающего ДНК белка, который активируется под воздействием холода. Похоже, этот белок защищает их от мутаций, вызывающих рак и другие возрастные заболевания, и может объяснить их исключительное долголетие. Первые клеточные тесты показали, что он улучшает восстановление ДНК в человеческих клетках, открывая путь для исследований, направленных на здоровое старение.
Существует широко принятая теоретическая основа, так называемая «многоступенчатая модель рака», согласно которой здоровые клетки не превращаются в раковые в один этап. Скорее, этот процесс происходит в результате накопления множества вредоносных мутаций, так называемых «онкогенных изменений», в ключевых генах, регулирующих рост и деление клеток. Развитие человеческих раковых заболеваний обычно происходит после накопления пяти-семи таких мутаций.
Согласно этой модели, логично было бы ожидать, что крупные животные с большой продолжительностью жизни подвержены повышенному риску развития рака, поскольку у них больше клеток, способных мутировать и делиться в течение длительных периодов времени. Однако, очевидно, это не так. Крупные животные, такие как киты и слоны, не более подвержены риску рака, чем более мелкие — парадокс, известный как «парадокс Пето».
Гренландский кит: парадокс долголетия
Гренландский кит (Balaena mysticetus) является яркой иллюстрацией этого парадокса. Может весить более 80 000 килограммов и, по свидетельствам инуитов-инупиатов Аляски, которые сохраняют давнюю традицию промысловой охоты на гренландского кита, живет в среднем в два раза дольше человека. Последующие исследования, основанные на количественной оценке овариальных тел и датировании уса, подтвердили, что он может жить более 200 лет — рекорд среди млекопитающих — сохраняя при этом замечательную устойчивость к возрастным заболеваниям.
Этот парадокс предполагает, что крупные млекопитающие в процессе эволюции развили механизмы предотвращения или восстановления онкогенных мутаций. Эти процессы десятилетиями интригуют биологов, надеющихся определить пути, которые могут способствовать здоровому старению человека. Недавние исследования выявили повышенную способность к восстановлению ДНК у некоторых видов, таких как голый землекоп, что может лежать в основе их долголетия.
Команда из Рочестерского университета в Нью-Йорке обнаружила у гренландского кита механизм восстановления ДНК, активируемый холодом, который может объяснить его исключительное долголетие. «Все знают, что гренландский кит обладает исключительным долголетием, но никто не знал причину», — поясняет Чжиюн Мао, молекулярный биолог из Шанхайского университета Тунцзи в Китае, не участвовавший в исследовании, в журнале Nature. «Это говорит нам о том, что нацеливание на восстановление ДНК для улучшения стабильности генома — очень эффективная стратегия для обеспечения такого экстремального долголетия», — добавляет он.
Концентрации восстанавливающего ДНК белка в 100 раз выше
Команда из Рочестера сосредоточилась на белке CIRBP при анализе клеток гренландского кита. Присутствующий у большинства млекопитающих, включая людей, этот белок играет ключевую роль в восстановлении двунитевых разрывов ДНК — типа повреждений, которые могут вызывать заболевания и сокращать продолжительность жизни.
Однако получение образцов оказалось особенно трудным, поскольку гренландский кит является охраняемым видом, обитающим в труднодоступных регионах. Для проведения своей работы исследователи сотрудничали с общинами инуитов-инупиатов, которые согласились взять несколько образцов тканей у добытых ими особей. Эти коренные народы имеют право охотиться на данный вид в рамках своих исконных обычаев и никогда не добывают больше, чем им необходимо для пропитания.
Исследователи отправились на место, чтобы забрать образцы. «Службы доставки туда не ходят. Там нет дорог», — говорит Вера Горбунова, соавтор исследования, биолог, специализирующаяся на старении, из Рочестерского университета, слова которой приводятся в Nature. Затем клетки были проанализированы и выращены в лаборатории.
Учитывая долголетие вида, исследователи предположили, что его клетки будут иметь меньше онкогенных мутаций. Но, парадоксальным образом, анализы — подробно изложенные в исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале — показали, что клеткам кита требуется меньше мутаций, чем человеческим клеткам, чтобы стать раковыми.
Однако, эти мутации с меньшей вероятностью происходят из-за повышенной способности восстанавливать поврежденную ДНК. «Мы обнаружили, что клетки кита изначально менее склонны к накоплению онкогенных мутаций», — указывает Горбунова в пресс-релизе Рочестерского университета.
Данные генома позволяют предположить, что эта способность к восстановлению ДНК может быть связана с белком CIRBP. Хотя и другие репаративные белки экспрессируются в клетках китов на высоких уровнях (по сравнению с человеческими клетками), CIRBP явно выделялась, так как экспрессировалась в них в 100 раз больше.
Мощный восстановитель ДНК, активируемый холодом
Чтобы подтвердить восстанавливающий эффект белка, исследователи встроили CIRBP гренландского кита в человеческие клетки и клетки дрозофилы (или плодовой мушки). Они обнаружили, что в обоих случаях восстановление ДНК было значительно улучшено. У дрозофилы это продлило продолжительность жизни и обеспечило повышенную устойчивость к радиации, которая, как известно, вызывает онкогенные мутации.
Кроме того, команда обнаружила, что клетки кита производили больше CIRBP при воздействии холода. Изучаются пути стимуляции выработки этого белка у человека, но «что мы еще не знаем, так это уровень воздействия холода, необходимый для запуска этой реакции у людей», — подчеркивает в пресс-релизе Андрей Селуянов, профессор биологии и медицины Рочестерского университета и соавтор исследования. Следующим шагом будет продолжение тестирования белка, чтобы определить, можно ли активировать аналогичный путь долголетия у людей.