Здоровье и медицина

COVID: новое антитело может нейтрализовать все варианты

Быстрая эволюция SARS-CoV-2 через его высокотрансмиссивные варианты (такие, как Omicron) с высокой "устойчивостью" к существующим вакцинам, подчеркивает необходимость разработки терапевтических антител с широкой нейтрализующей активностью. Последовательные вспышки этого заболевания и длительные симптомы делают его серьезной проблемой общественного здравоохранения. Недавно ученые выявили особое антитело, которое может нейтрализовать все формы и суб-варианты SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Это антитело дает серьезные надежды в условиях неравного доступа к вакцинам в некоторых частях мира и в борьбе с распространением вируса.

В ответ на пандемию COVID-19 было разработано несколько вакцин, терапевтических антител и противовирусных препаратов, которые в совокупности помогли снизить распространение вируса. Однако постоянное появление новых вариантов с повышенной трансмиссивностью подчеркивает необходимость разработки терапевтических и профилактических мероприятий широкого спектра действия, способных нейтрализовать широкий спектр вирусных вариантов.

Кроме того, циркулирующие в настоящее время суб-варианты омикрон BA.2, BA.2.12.1 и BA.4/BA.5 обладают высокой степенью иммунного ускользания, что делает их менее восприимчивыми к имеющимся в настоящее время вакцинам COVID-19 и частично или полностью устойчивыми к некоторым терапевтическим моноклональным антителам.

Недавно исследователи выявили и клинически оценили антитело, которое широко нейтрализует основные формы коронавируса COVID-19 (SARS-CoV-2), включающие варианты Alpha, Beta, Delta и Omicron. Считается, что оно также эффективно против SARS-CoV-1. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Immunology.

Антитело, нацеленное на специфический эпитоп вируса

Почти все разрабатываемые нейтрализующие моноклональные антитела нацелены на ведущий гликопротеин SARS-CoV-2, который опосредует проникновение вируса в клетки хозяина. Область-мишень (RBD) позволяет коронавирусу стыковаться с рецептором ACE2, присутствующим на клетках-мишенях. Когда вирус проникает в клетки-мишени, RBD спайк белка вируса, таким образом, действует как ключ, а клеточный рецептор ACE2 - как замок.

Более того, вариант Omicron имеет не менее 15 мутаций на этом уровне, что делает его очень устойчивым к моноклональным антителам и антителам, индуцированным вакцинами. Поэтому команда с кафедры молекулярной биологии Медицинского центра Техасского университета обратила внимание на другие эпитопы — часть антигена, которая распознается рецептором на поверхности соответствующего специфического антитела и может стимулировать выработку этого антитела — для поиска новых антител.

В частности, создание антител, нацеленных на область спайк-белка, было достигнуто путем инокуляции мышам области RBD оригинального (Уханьского) штамма SARS-CoV-2. Технология секвенирования LIBRA (Linking B cell receiver to antigen specificity via sequencing) была использована для выявления антиген-специфических В-клеток памяти, вырабатывающих антитела к вирусу.

ДНК, кодирующая вариабельные области идентифицированных рецепторов В-клеток, была вставлена в основу антитела иммуноглобулина G1 (IgG1) человека для получения химерных антител. Это привело к образованию 27 антител, нацеленных на RBD, и семи антител, не нацеленных на RBD.

Впоследствии тест на нейтрализацию вируса выявил семь антител, эффективных против уханьского штамма SARS-CoV-2. Одно из этих антител (SW186) показало оптимальную эффективность нейтрализации против широкого спектра вариантов SARS-CoV-2, включая Alpha, Beta, Delta, Gamma, Lambda и Mu. Так, введение SW186 мышам после заражения альфа-, бета- или дельта-вариантами SARS-CoV-2 сильно снижало вирусную нагрузку в легких. Кроме того, лечение антителами защитило мышей от потери веса, повреждения легких и инфильтрации легких медиаторами воспаления.

Уникальная схема связывания антитела с антигеном

Криоэлектронно-микроскопический анализ комплекса антитело-антиген показал, что эпитоп, на который нацелено антитело SW186, расположен за пределами мотива связывания RBD. Поэтому данное антитело не связывается с интерфейсом RBD-ACE2.

Эпитоп содержит в себе участок гликозилирования (N343), который важен для проникновения вируса в клетки хозяина и высококонсервативен среди коронавирусов человека. Важно отметить, что область RBD сильно мутирована в вариантах Omicron, что приводит к их иммунной защите от существующих антител. Обнаружение высококонсервативного мотива-мишени позволяет предположить, что эти мутации могут не оказывать существенного влияния на связывание антитела SW186, которое остается эффективным.

(A) Общая структура антитела SW186, связанного с эпитопом вне RBD. (B) Стрелкой показан эпитоп на RBD - небольшой желобок, состоящий из нескольких консервативных аминокислот.

Чтобы проверить эту гипотезу на людях, была создана панель человеческих антител путем прививки областей, определяющих комплементарность (CDR), от мышиного SW186. Затем они были протестированы против вариантов Alpha, Beta и Delta. Результаты показали, что большинство из этих человеческих антител нейтрализовали тестируемые варианты с эффективностью, аналогичной оригинальным мышиным антителам SW186. Наконец, авторы также идентифицировали другое антитело, S309, которое также связывается с эпитопом, включающим N343.

Тем не менее снижение нейтрализации новых суб-вариантов Omicron с помощью SW186 и S309 указывает на то, что вирус все еще может генерировать новые формы, которые избегают нейтрализации антителами. Дальнейшая инженерия, основанная на структуре SW186, может привести к разработке антител, которые будут более широко эффективны против нынешних и будущих вирусов SARS.

Подпишитесь на нас: Яндекс.Новости / Вконтакте / Telegram
Back to top button