Бактерии, убивающие насекомых, могут помочь учёным создать новые антибиотики
Немецкие исследователи выяснили, как бактерии, способные уничтожать насекомых, создают разнообразные химические соединения, которые могут помочь в поиске новых антибиотиков. Учёные обнаружили 49 веществ из семейства GameXPeptides и установили, какие эволюционные процессы влияют на их появление. Полученные результаты могут стать основой для поиска природных соединений, способных действовать против микроорганизмов, устойчивых к существующим препаратам.
Исследование провели специалисты Института наземной микробиологии Общества Макса Планка и Марбургского университета в Германии. Они изучали бактерии родов Xenorhabdus и Photorhabdus, которые обитают внутри небольших круглых червей — нематод. Эти микроорганизмы играют важную роль в охоте червей на насекомых и вырабатывают токсичные вещества, помогающие уничтожать их жертв.
Когда нематода проникает в тело насекомого, бактерии высвобождаются и начинают производить соединения, нарушающие жизненно важные процессы хозяина. Среди таких веществ особое место занимают GameXPeptides — небольшие молекулы из группы нерибосомных пептидов, которые синтезируются с помощью специальных ферментов.
Нерибосомные пептиды представляют значительный интерес для медицины, поскольку к этой группе относятся многие биологически активные вещества, включая антибиотики, такие как пенициллин. В отличие от обычных белков, которые создаются на рибосомах по инструкциям РНК, эти соединения собираются специальными ферментными комплексами. Изменения в генах таких ферментов могут приводить к образованию веществ с новыми химическими структурами и свойствами.
Чтобы понять, как возникает подобное разнообразие, исследователи проследили эволюционную историю фермента GxpS, отвечающего за синтез GameXPeptides. Для этого они сравнили генетические последовательности бактерий, восстановили изменения, происходившие на протяжении эволюции, и проверили состав образующихся веществ с помощью лабораторных методов.
В результате учёные обнаружили 49 различных соединений, включая побочные продукты синтеза. Среди них оказались ранее неизвестные варианты пептидов, отличающиеся количеством и расположением аминокислот. Исследователи также установили, что некоторые бактерии независимо друг от друга приобрели способность производить одинаковые или очень похожие вещества.
Для более точного восстановления эволюционной истории учёные воссоздали генетическую последовательность общего предка исследуемых ферментов. Они восстановили около 15 тысяч пар оснований ДНК, собрали функциональный ген и внедрили его в бактерию Escherichia coli. Это позволило экспериментально определить свойства древнего фермента и проследить последовательность появления современных разновидностей GameXPeptides.
Анализ показал, что разнообразие этих веществ определяется взаимодействием трёх основных эволюционных механизмов: естественного отбора, генетического дрейфа и рекомбинации ДНК.
Естественный отбор способствует распространению изменений, которые дают бактериям преимущество, например позволяют эффективнее воздействовать на насекомых. Генетический дрейф приводит к закреплению случайных изменений, не обязательно повышающих приспособленность организма. Рекомбинация, в свою очередь, позволяет обмениваться участками генетического материала и создавать новые сочетания элементов ферментов.
Исследователи выявили 27 событий рекомбинации, которые не изменили структуру производимых пептидов, и 26 событий, способных повлиять на их химический состав. Это свидетельствует о том, что появление новых вариантов веществ не всегда связано с прямым преимуществом для бактерий. Некоторые изменения возникают случайно и сохраняются в процессе эволюции.
При этом рекомбинация происходит не совершенно произвольно. Учёные обнаружили, что обмен генетическими участками чаще наблюдается между частями ферментов со сходными последовательностями ДНК, особенно в пределах одного гена. Такая особенность ограничивает количество возможных комбинаций и влияет на то, какие новые вещества могут появляться у бактерий.
По мнению авторов работы, понимание этих закономерностей может существенно расширить возможности поиска биологически активных соединений. Многие природные антибиотики также синтезируются нерибосомными пептидными синтетазами, поэтому разработанный подход потенциально применим к изучению других семейств веществ, имеющих медицинское значение.
Особый интерес представляет возможность обнаружения ранее неизвестных соединений, которые могли возникнуть в ходе эволюции бактерий, но остались незамеченными при традиционном анализе их геномов. Восстановление истории ферментов поможет исследователям определять перспективные варианты молекул и проверять их биологические свойства.
Однако авторы подчёркивают, что исследование было посвящено одному семейству бактериальных пептидов. Обнаруженные вещества не являются готовыми антибиотиками, а их эффективность против болезнетворных микроорганизмов ещё предстоит изучить. Кроме того, необходимо установить, насколько выявленные эволюционные закономерности характерны для других групп природных соединений.
Полученные результаты предлагают новый подход к поиску потенциальных лекарственных веществ: вместо изучения только существующих бактериальных соединений учёные смогут исследовать пути их эволюционного возникновения. Это может помочь обнаружить новые химические структуры и расширить возможности разработки антибиотиков для борьбы с устойчивыми бактериями.
Результаты исследования в научном журнале Nature Ecology & Evolution.