Учёные создали самые детальные карты четырёхмерного генома, раскрывающие динамику ДНК в процессе деления клеток
Человеческий геном — это больше, чем просто последовательность для расшифровки. Это динамическая структура, которая скручивается, сворачивается и меняет форму, что во многом определяет функционирование жизни на клеточном уровне. В крупном достижении генетической науки исследователи из Северо-Западного университета в сотрудничестве с международным проектом «4D Nucleome» создали наиболее подробные на сегодняшний день карты, показывающие, как ДНК человека самоорганизуется в трёх измерениях с течением времени. Эта работа даёт беспрецедентное представление о том, как гены физически взаимодействуют внутри клеточного ядра по мере роста, функционирования и деления клеток.
Исследование было сосредоточено на человеческих эмбриональных стволовых клетках и фибробластах — двух критически важных типах клеток для понимания развития и клеточного поведения. Отслеживая движение и укладку ДНК, учёные обнаружили, что пространственная организация играет центральную роль в регулировании активности генов. «Понимание того, как геном складывается и реорганизуется в трёх измерениях, необходимо для понимания того, как функционируют клетки, — пояснил Фэн Юэ, соавтор исследования. — Эти карты дают нам беспрецедентный взгляд на то, как структура генома помогает регулировать активность генов в пространстве и времени».
Внутри ядра ДНК существует не в виде линейной цепочки генетического кода, а образует петли, компартменты и домены. Эти физические структуры влияют на то, какие гены включаются или выключаются, формируя клеточную идентичность, развитие и прогрессирование заболеваний. Чтобы зафиксировать эту сложность, исследовательская группа объединила несколько передовых геномных технологий в единый набор данных. Поскольку ни один метод не может полностью описать структуру генома, исследование тщательно интегрировало взаимодополняющие подходы для создания более ясной картины.
Усилия выявили более 140 000 хроматиновых петель на каждый тип клеток, определив молекулярные элементы, которые удерживают эти петли и контролируют регуляцию генов. Также были получены комплексные классификации хромосомных доменов, показывающие их расположение в ядре. Были созданы высокодетальные трёхмерные модели генома на уровне единичной клетки, позволяющие учёным увидеть, как отдельные гены расположены относительно соседних генов и регуляторных элементов. Эти карты также показали, как архитектура генома варьируется от клетки к клетке. Полученные данные демонстрируют, что изменения в укладке ДНК тесно связаны с такими важными клеточными процессами, как транскрипция и репликация ДНК, что помогает объяснить, почему генетически идентичные клетки могут вести себя по-разному.
Помимо картирования, исследователи также оценили сильные и слабые стороны различных методов составления карт генома, предложив практическое руководство для будущих исследований ядерной организации. Что особенно важно, команда разработала вычислительные инструменты, способные предсказывать, как будет складываться геном, основываясь исключительно на его последовательности ДНК. Это означает, что учёные однажды смогут прогнозировать, как генетические варианты, особенно связанные с заболеваниями, изменяют структуру генома, не проводя сложных лабораторных экспериментов. «Поскольку большинство вариантов, связанных с болезнями человека, расположены в некодирующих регионах генома, крайне важно понять, как эти варианты влияют на экспрессию генов и способствуют развитию болезни, — отметил Фэн Юэ. — Трёхмерная организация генома предоставляет мощную основу для прогнозирования того, на какие гены, вероятно, повлияют эти патогенные варианты».
Этот подход может ускорить идентификацию болезнетворных мутаций и раскрыть скрытые механизмы наследственных заболеваний, рака и состояний, связанных с развитием. В перспективе исследователи надеются, что их работа позволит создать терапии, нацеленные на саму архитектуру генома. «Наблюдая изменения 3D-генома при различных видах рака, включая лейкемию и опухоли мозга, наша следующая цель — изучить, как можно точно нацеливаться на эти структуры и модулировать их с помощью таких препаратов, как эпигенетические ингибиторы», — добавил Юэ.
Результаты исследования в журнале Nature.