Исследование: лейкозные клетки перестраивают митохондрии, чтобы избежать гибели от лекарств
Ученые обнаружили, что лейкозные клетки сопротивляются противораковым терапиям за счет перестройки своих митохондрий. Исследование показало, что при длительном воздействии венетоклакса — стандартного лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) — клетки начинают вырабатывать избыточное количество белка OPA1, который изменяет форму митохондрий таким образом, что это препятствует апоптозу (запрограммированной гибели клеток). Это открытие частично объясняет, почему, несмотря на первоначальную эффективность лечения, показатели выживаемости и ремиссии при этом заболевании остаются низкими.
Острый миелоидный лейкоз является одной из наиболее распространенных и агрессивных форм лейкоза у взрослых. На его долю приходится около 1% всех случаев рака и более 31% всех лейкозов у пациентов старше 20 лет. Пятилетняя выживаемость, как правило, не превышает 30%. Клетки ОМЛ часто производят в избытке белки семейства BCL-2, которые блокируют апоптоз, делая их устойчивыми к химиотерапии. Венетоклакс, связываясь с доменом BH3 про-апоптотических белков, ингибирует BCL-2 и стал стандартом лечения. Однако со временем развивается резистентность к препарату, и клетки вновь ускользают от гибели.
Понимание механизмов этой резистентности может указать новые пути для улучшения терапии. В рамках этой задачи группа исследователей под руководством Университета Рутгерса идентифицировала конкретный путь, вовлеченный в устойчивость клеток ОМЛ к венетоклаксу. Как объяснила ведущий автор Кристина Глитсу, ученые обнаружили, что митохондрии меняют свою форму, чтобы предотвратить апоптоз, индуцированный лекарствами.
Митохондрии — это гибкие органеллы, способные адаптироваться к специфическим потребностям клетки, изменяя свою структуру. Используя передовую электронную микроскопию и генетический скрининг CRISPRi для изучения клеток пациентов с ОМЛ, команда Глитсу выявила специфические адаптации митохондрий в устойчивых к венетоклаксу лейкозных клетках. Мембраны митохондрий имели более плотные и многочисленные кристы, что способствовало удержанию цитохрома c — молекулы, высвобождение которой запускает апоптоз. Эти адаптации опосредованы белком OPA1, который контролирует внутреннюю структуру митохондрий. Клетки пациентов, устойчивых к лечению, демонстрировали повышенный уровень этого белка. Более того, у пациентов, у которых произошел рецидив после терапии венетоклаксом, митохондрии имели значительно более плотные кристы по сравнению с теми, у кого заболевание было диагностировано недавно.
Следующим шагом исследователей было выяснить, может ли подавление этой митохондриальной модификации восстановить эффективность венетоклакса. Команда применила два экспериментальных ингибитора OPA1 на мышах, которым были трансплантированы человеческие лейкозные клетки. Животных лечили либо только венетоклаксом, либо комбинацией венетоклакса и ингибиторов OPA1. Комбинированная терапия позволила удвоить выживаемость мышей по сравнению с монотерапией венетоклаксом. Этот подход оказался эффективным против разных подтипов лейкоза, включая те, что связаны с мутацией гена p53, которая ассоциирована с резистентностью и низкой выживаемостью.
Помимо восстановления пути апоптоза, ингибиторы OPA1 воздействуют и на другие механизмы: эксперименты показали, что клетки, лишенные OPA1, становятся сильно зависимыми от глутамина и более уязвимыми к ферроптозу — особой форме клеточной смерти, индуцированной повреждениями, связанными с железом и липидами. Важно, что испытания на мышах показали, что применяемые соединения не нарушали нормальное производство клеток крови. Хотя исследование находится на ранней стадии, его результаты открывают многообещающие перспективы для улучшения лечения лейкоза и, потенциально, других видов рака. Белок OPA1 также чрезмерно экспрессируется во многих других типах рака, устойчивых к терапии, таких как рак молочной железы и легких.