Древний вирусный код в нашей ДНК продолжает влиять на то, что значит быть человеком, выяснили ученые

Представьте, что почти треть вашей ДНК состоит из древних вирусных остатков — генетических «безбилетников», оставшихся после инфекций, которые произошли миллионы лет назад. А теперь представьте, что эти фрагменты вирусов — не просто бесполезный балласт, а элементы, которые эволюционировали и теперь помогают регулировать работу генов, возможно, определяя саму суть человеческой природы.

Это удивительное открытие лежит в основе нового исследования, проведенного учеными из Института перспективных исследований человеческой биологии () Университета Киото и Университета Макгилла.

Работа, опубликованная в журнале Science Advances, выявила десятки ранее неизвестных подсемейств древней вирусной ДНК, встроенной в наш геном. Некоторые из них играют активную роль в регуляции генов и могли существенно повлиять на эволюцию приматов.

«Применив наш подход к 53 подсемействам LTR, обогащенным у приматов, мы определили 75 новых подсемейств и обнаружили новую аннотацию для 3807 (30,0%) случаев из 26 подсемейств», — пишут исследователи.

Вирусное прошлое ДНК приматов

Около 8% человеческого генома происходит от эндогенных ретровирусов (ERV) — вирусных последовательностей, которые стали постоянной частью нашего генетического материала после заражений, произошедших миллионы лет назад.

Эти древние вирусные остатки часто остаются неактивными, подавляясь защитными механизмами организма. Однако в определенных условиях, особенно на ранних стадиях эмбрионального развития, некоторые из них активируются и взаимодействуют с факторами транскрипции, регулируя работу генов.

Ключевой особенностью ERV являются длинные концевые повторы (LTR) — повторяющиеся последовательности, которые обрамляют вирусную ДНК. Изначально LTR помогали вирусу встраиваться в геном хозяина и экспрессировать свои гены. Но после интеграции многие LTR остались в геноме и были «приручены» организмом, превратившись в регуляторные элементы. Сегодня они действуют как генетические переключатели, включая или выключая близлежащие гены в зависимости от клеточного контекста.

Однако, как отмечают исследователи, современные методы классификации LTR далеки от совершенства. Традиционные инструменты, такие как RepeatMasker, часто ошибочно классифицируют эти последовательности или упускают важные различия между вирусными подсемействами.

Чтобы решить эту проблему, команда использовала филогенетический подход, объединив эволюционный анализ последовательностей с данными о сохранности LTR у 53 видов приматов.

Особое внимание ученые уделили семейству молодых LTR под названием MER11A/B/C, которое ранее было грубо разделено всего на несколько категорий. Результаты исследования перевернули прежние представления.

Обнаружение скрытой вирусной подструктуры

Проанализировав тысячи последовательностей MER11 в человеческом геноме и сравнив их с данными шимпанзе и макак, исследователи выделили четыре новых подсемейства MER11: MER11_G1 — MER11_G4. Эти новые категории охватили почти 20% всех случаев MER11 и оказались гораздо точнее в предсказании биологической активности.

Каждое подсемейство демонстрировало уникальные эволюционные паттерны и регуляторные функции, причем некоторые сохранили или приобрели мотивы связывания с факторами транскрипции, позволяющие им работать как генетические переключатели.

«Четыре новых подсемейства MER11, по-видимому, объясняют эпигенетическую неоднородность среди последовательностей MER11, и мы обнаружили, что их возраст связан с различными регуляторными профилями», — пишут авторы.

Древние вирусы и их современная функция

Чтобы проверить, влияют ли эти вновь обнаруженные вирусные фрагменты на биологические процессы, ученые применили метод массового параллельного репортерного анализа (MPRA), позволяющий одновременно тестировать тысячи последовательностей ДНК на способность управлять экспрессией генов.

Результаты показали, что два новых подсемейства — MER11_G2 и MER11_G3 — обладают высокой энхансерной активностью в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках человека. Это означает, что данные вирусные последовательности не просто «молчат», а активно участвуют в регуляции генов.

Кроме того, команда обнаружила специфичные однонуклеотидные изменения, включая делецию, которая привела к образованию сайтов связывания для факторов транскрипции семейства SOX. Эти мотивы были связаны с повышенной энхансерной активностью, но встречались только у людей и шимпанзе, а не у макак, что указывает на их недавнее появление в ходе эволюции приматов.

Эти находки важны, поскольку помогают объяснить, как регуляция генов развивалась по-разному у различных видов приматов. Хотя все приматы несут в себе ERV, их эволюция и функции значительно различаются.

Например, самое молодое подсемейство, MER11_G4, приобрело SOX-связывающие мотивы благодаря однонуклеотидной делеции, обнаруженной у людей и шимпанзе, но отсутствующей у макак. Это открытие может изменить наше понимание эволюции регуляции генов.

«Таким образом, эти специфичные для человекообразных обезьян SOX-мотивы в подсемействах MER11 могут влиять на регуляторные сети генов в процессе развития, придавая им видовую специфичность», — отмечают исследователи.

Новые горизонты в изучении генома

Помимо MER11, ученые провели филогенетический анализ 18 других групп LTR, обнаружив в общей сложности 75 новых подсемейств. В частности, группа LTR7, ранее связанная с плюрипотентностью в эмбриональных стволовых клетках, оказалась разделенной на 12 новых подсемейств, каждое из которых имеет уникальные эпигенетические характеристики.

Некоторые из этих подсемейств были связаны с ключевыми регуляторными белками, такими как CTCF, ZNF808 и TEAD4, или проявляли активность в определенных типах клеток. Одно подсемейство даже участвовало в регуляции генов трофобластов — клеток, критически важных для развития плаценты.

Эти данные могут быть ключевыми для понимания того, как регуляторные элементы влияют на видовые особенности, процессы развития и предрасположенность к заболеваниям.

«Мусорная ДНК» — не мусор

Исследование подтверждает, что так называемая «мусорная ДНК» вовсе не является бесполезной. Напротив, это динамичный архив эволюционных инноваций — генетическая летопись многовековой борьбы между вирусами и организмом, которая в итоге привела к появлению новых инструментов регуляции генов.

Авторы подчеркивают, что их метод может стать шаблоном для будущих исследований других скрытых подсемейств ERV, открывая новые направления в генетике.

«Благодаря уточненной аннотации LTR, обогащенных у приматов, мы сможем лучше понять эволюцию их геномов и, возможно, раскрыть ключевую роль ERV и их LTR в организме», — заключают ученые.
Молекулярная гонка вооружений

Наконец, исследование затрагивает тему эволюционной «гонки вооружений» между вирусами и организмом. Геном хозяина вырабатывает белки, такие как KRAB-цинковые пальцы, чтобы подавлять вирусные последовательности. В ответ ERV мутируют, чтобы избежать «обнаружения», или даже становятся полезными регуляторными элементами. Эта борьба оставляет молекулярные следы — мотивы, сайты связывания и изменения последовательностей, которые теперь можно изучать с высокой точностью.

В конечном счете, исследование показывает, что вирусные «призраки» в нашей ДНК — не просто пережитки прошлого. Они часть динамичной системы, которая продолжает формировать то, кто мы есть, и, возможно, то, кем мы станем.

«Наш геном был секвенирован давно, но функции многих его частей остаются неизвестными, — говорит соавтор работы, профессор молекулярной биологии Университета Киото доктор Фумитака Иноуэ. — Транспозоны, как считается, играют важную роль в эволюции генома, и их значение будет становиться все более очевидным по мере развития исследований».