Открытие нового процесса репарации ДНК в клеточном ядре
В случае повреждения ядро клетки вызывает антиоксидантные ферменты для восстановления ДНК и сохранения целостности генома. Хотя ранее считалось, что ядро метаболически неактивно, это открытие означает серьезный сдвиг в нашем понимании молекулярной биологии. Кроме того, исследование обещает широкие перспективы для новых, потенциально более эффективных стратегий лечения рака.
В случае повреждения клеточное ядро призывает антиоксидантные ферменты для восстановления ДНК и сохранения целостности генома. Хотя ранее считалось, что ядро неактивно в метаболическом отношении, это открытие означает серьезные изменения в нашем понимании молекулярной биологии. Более того, это исследование обещает новые и потенциально более эффективные терапевтические стратегии против рака.
Внутри каждой из миллиардов клеток, составляющих наше тело, постоянно происходят химические реакции, преобразующие питательные вещества в энергию и различные жизненно важные соединения. Во время этого активного метаболизма образуются побочные продукты реакции ("активные формы кислорода", или ROS), которые могут повредить структуру ДНК. Например, перекись водорода, одно из таких соединений, повреждает структуру ДНК так же, как вода и кислород разъедают металл, образуя ржавчину. В результате ДНК постоянно подвергается воздействию экзогенных и эндогенных мутагенов.
Чтобы защитить себя от "окислительного стресса" и сохранить целостность генома, клетки систематически запускают каскад механизмов, позволяющих им восстанавливать повреждения ДНК. Этот защитный процесс осуществляется антиоксидантными ферментами, которые уничтожают ROS у источника. В частности, в каждом соответствующем участке хроматина происходит специфическая реакция восстановления. Если повреждение кажется непоправимым, соответствующая клетка запускает сигнал, позволяющий ей временно приостановить свою деятельность, чтобы сосредоточиться исключительно на восстановлении или вступить в апоптоз (запрограммированное самоуничтожение).
Эта стратегия позволяет защитить 3 миллиарда нуклеотидов, из которых состоит каждая клетка, от потенциально опасных мутаций и запустить естественные защитные механизмы против многочисленных заболеваний или врожденных аномалий. До сих пор ученые считали, что клетки балансируют свои энергетические потребности и сохраняют геном, сдерживая метаболическую деятельность за пределами ядра, в частности в цитоплазме и митохондриях. Поэтому считалось, что ядро клетки метаболически неактивно.
Однако точный способ, которым метаболические нарушения могут вызывать повреждения ДНК и запускать процесс самовосстановления, до сих пор практически неизвестен. Результаты исследования, которое в настоящее время проходит экспертную оценку и опубликовано в журнале , проливают новый свет на этот сложный механизм, раскрывая ранее неопубликованные результаты.
Исследователи из Центра геномного регулирования в Барселоне и Медицинского университета Вены обнаружили, что в случае обширного повреждения ДНК ядро защищает себя, присваивая митохондриальный механизм восстановления. Таким образом, вопреки тому, что считалось ранее, ядро является метаболически активным. Учитывая, что опухолевые клетки похищают нормальный клеточный метаболизм для усиленного размножения, результаты исследования дают новые подсказки для разработки более эффективных методов лечения рака.
Ключ к преодолению устойчивости к химиотерапии
Чтобы проследить, что происходит на уровне клеточного ядра, исследователи вызвали повреждение ДНК в человеческих клетках in vitro, используя этопозид, препарат, обычно применяемый в химиотерапии. У больных раком лечение направлено на повреждение ДНК раковых клеток путем ингибирования фермента восстановления, который должен поддерживать целостность их генома. Когда повреждений накапливается достаточно, клетки начинают апоптотический процесс.
Эксперты с удивлением обнаружили, что генерация повреждений ДНК приводит к накоплению ROS в ядре. Ферменты, участвующие в клеточном дыхании (синтезе энергии из кислорода и питательных веществ), являющиеся основными источниками ROS, переместились из митохондрий в ядро, чтобы восстановить повреждения ДНК в ядре.
"Где дым, там и огонь, а где есть активные формы кислорода, там работают метаболические ферменты", — объясняет Сара Сдельчи, автор-корреспондент исследования и руководитель подразделения Центра геномного регулирования в Барселоне. "Наше исследование показывает, что в клетках существует еще один тип метаболизма, который находится в ядре", — добавляет она.
Было замечено, что клетки запускают процесс, "приказывающий" ферменту PRDX1, который обычно секретируется только митохондриями, мигрировать в ядро. Благодаря этому ферменту не только восстанавливались повреждения ДНК, но и улучшалась доступность аспартата (необходимого для синтеза нуклеотидов). Это первое наблюдение данного процесса на ядерном уровне.
В ходе эксперимента с помощью технологии CRISPR-Cas9 были выявлены гены, участвующие в выживании клеток. Затем исследователи обнаружили, что устранение генов, участвующих в клеточном дыхании, делает здоровые клетки устойчивыми к этопозиду. Это означает, что данный препарат, а также другие, действующие по тому же механизму, могут оказывать лишь ограниченное воздействие на опухоли. Это связано с тем, что большинство раковых клеток являются гликолитическими, то есть они могут осуществлять свой метаболизм без клеточного дыхания и в присутствии кислорода.
Эти открытия требуют изучения новых стратегий борьбы с раком, например, сочетания этопозида с молекулами, стимулирующими выработку ROS. Это может помочь преодолеть устойчивость к химиотерапии. Ингибиторы синтеза нуклеотидов также могут быть использованы для предотвращения восстановления ДНК в опухолевых клетках и обеспечения их самоуничтожения.