Ученые впервые выполнили сверхточное редактирование генома человеческих эмбрионов

Несмотря на впечатляющие успехи технологий редактирования генома, применение таких методов к человеческим эмбрионам остается одной из самых спорных областей современной биологии. Теперь исследователи впервые использовали новую технологию, известную как «редактирование оснований», для точечного изменения генома человеческих эмбрионов. Работа вызвала одновременно энтузиазм и обеспокоенность среди ученых, поскольку метод позволяет чрезвычайно точно исправлять отдельные мутации ДНК, но также поднимает серьезные этические вопросы о возможности изменения физических и поведенческих характеристик будущих людей.

Современные технологии генетического редактирования, включая CRISPR-Cas9, основаны на способности клеток восстанавливать поврежденную ДНК. Искусственно создавая разрывы в цепях ДНК, ученые запускают естественные механизмы ремонта, благодаря которым можно отключать дефектные гены или заменять поврежденные участки здоровыми последовательностями. По некоторым оценкам, CRISPR-Cas9 потенциально способен использоваться для коррекции более 90 процентов известных патогенных вариантов генов, связанных с наследственными заболеваниями.

За последние годы эта технология уже применялась для лечения таких генетических заболеваний, как серповидноклеточная анемия и β-талассемия. Кроме того, недавно ее использовали в рамках экспериментальной терапии редкого наследственного заболевания — тяжелого дефицита карбамоилфосфатсинтетазы 1 (CPS-1).

Однако у CRISPR-Cas9 и производных методов есть серьезные ограничения. Разрезание обеих цепей ДНК может приводить к нежелательным последствиям, включая потерю генетического материала и перестройки хромосом. Именно такие побочные эффекты считаются одним из главных препятствий для безопасного использования технологии при работе с человеческими эмбрионами.

Группа ученых из Колумбийского университета в Нью-Йорке предложила альтернативный подход — редактирование оснований, которое позволяет изменять генетический код буквально по одному нуклеотиду за раз. Хотя и этот метод не полностью исключает риск генетических повреждений, он считается более точным и потенциально более надежным по сравнению с предыдущими технологиями.

Акушер-гинеколог Йельского университета Эмре Сели в комментарии журналу Nature назвал новую работу «крупным концептуальным сдвигом», который способен существенно продвинуть исследования в области редактирования генома. С ним согласился специалист по геномике Сиднейского университета Грег Нили, отметивший, что это достижение может войти в историю как более осторожный, взвешенный и этически обоснованный подход по сравнению с предыдущими попытками вмешательства в геном человеческих эмбрионов.

В рамках исследования ученые использовали редактирование оснований для изменения одной буквы генетического кода сразу в трех генах. Первый из них — PCSK9, участвующий в регуляции уровня «плохого» холестерина в крови и уже являющийся мишенью ряда препаратов, снижающих риск инфаркта и инсульта. Два других гена — HBG1 и HBG2, которые связаны с выработкой фетального гемоглобина.

Исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv, также было направлено на выяснение того, может ли модификация этих генов помочь в лечении заболеваний крови, включая серповидноклеточную анемию и талассемию. Во всех трех случаях исследователи заменяли аденин (A) на гуанин (G) в строго определенных участках ДНК.

Для гена PCSK9 такая замена фактически отключала его работу. Известно, что естественные мутации, приводящие к инактивации этого гена, связаны со сниженным риском развития ишемической болезни сердца. В случае генов HBG1 и HBG2 изменение имитировало природную мутацию, которая способствует выработке защитной формы фетального гемоглобина и может уменьшать тяжесть симптомов серповидноклеточной анемии и талассемии.

Тем не менее исследователи столкнулись с проблемой мозаицизма — ситуации, когда генетические изменения возникают не во всех клетках эмбриона одинаково. Хотя авторы сообщили об усовершенствовании методики, позволившем уменьшить выраженность этого эффекта, неоднородность клеток по-прежнему может представлять риск для нормального развития эмбрионов.

Соавтор исследования, биолог развития Дитер Эгли, отметил, что технология все еще находится на раннем этапе развития и пока не подходит для клинического использования. Ученый пояснил, что матричная РНК, служащая для доставки редактора ДНК в клетки, в высоких концентрациях способна нарушать процесс клеточного деления, поэтому метод нуждается в дальнейшем совершенствовании.

Новая технология неизбежно вызвала дискуссии об этических последствиях генетического редактирования эмбрионов. Подобные споры уже возникали после громкого случая 2018 года, когда китайский ученый Хэ Цзянькуй отредактировал геном человеческих эмбрионов. Позднее эти эмбрионы были перенесены в организм женщин, что привело к рождению двух девочек.

Многие исследователи опасаются, что дальнейшее развитие подобных методов может открыть путь к евгеническим практикам, направленным не на лечение болезней, а на изменение внешности, интеллектуальных способностей или других желаемых характеристик человека. За проведение своих экспериментов Хэ Цзянькуй был приговорен к трем годам лишения свободы за незаконную медицинскую деятельность, однако впоследствии заявил, что гордится своей работой и считает ее потенциально способной изменить будущее человечества.

Дополнительные опасения связаны с тем, что совершенствование технологии может сделать ее более доступной для частных лабораторий и состоятельных клиентов. Биоэтик Стэнфордского университета Хэнк Грили, не принимавший участия в исследовании, отметил, что создание лаборатории экстракорпорального оплодотворения и генетического тестирования может потребовать сравнительно небольших вложений. В результате, по его мнению, возрастает риск проведения подобных генетических манипуляций без надлежащего контроля и регулирования. Грили предупреждает, что одним из возможных последствий таких экспериментов может стать рождение детей с тяжелыми заболеваниями, вызванными ошибками при редактировании генома.

В свою очередь, Дитер Эгли считает подобные опасения несколько преждевременными. Он подчеркивает, что существующие технологии пока находятся слишком далеко от возможности целенаправленно изменять сложные генетические признаки. Исследователь также выступает против трактовки подобных методов как инструментов «улучшения» человека. Вместе с тем он уверен, что дальнейшие исследования необходимы, поскольку именно научные данные помогут предотвратить возможное злоупотребление такими технологиями в будущем.