Болезнь Альцгеймера: фальсифицированное исследование ставит под сомнение 15 лет исследований
Это гром среди научного сообщества, в области исследований болезни Альцгеймера, а также своего рода предательство для всех пациентов и их родственников. 15-летнее исследование основано на исследовании 2006 года, выводы которого были просто сфабрикованы. В последующие годы научное сообщество пыталось продвинуть теорию, выдвинутую в этом мошенническом исследовании французского нейробиолога из США Сильвена Лесне, а именно, что накопление побочного продукта амилоидных бляшек на нейронах в основном ответственно за болезнь Альцгеймера. Следствием этого является пустая трата времени и государственных денег на исследования и крушение надежд пациентов. Необходимы дальнейшие исследования. В любом случае это исследование ставит крест на финансировании исследований, которое иногда больше зависит от славы, чем от чисто медицинских и человеческих интересов, и, очевидно, является недобросовестным.
В начале 2000-х годов было начато несколько клинических испытаний с целью поиска препарата для борьбы с болезнью Альцгеймера. На сегодняшний день все они, к сожалению, оказались безуспешными. Важно понимать, что болезнь Альцгеймера — это хроническое заболевание, которое начинается за десятилетия до появления первых признаков и поражает самый сложный орган организма — мозг.
Тем не менее за последние 15 лет исследования болезни Альцгеймера значительно продвинулись вперед. Были достигнуты многочисленные научные успехи, которые сегодня позволяют нам лучше понимать и диагностировать болезнь Альцгеймера, лучше отслеживать ее прогрессирование и определять новые терапевтические мишени. Также благодаря этим достижениям в области исследований появилась возможность проводить эффективную профилактику, чтобы отсрочить появление первых признаков заболевания.
Недавно в было опубликовано исследование Мэтью Шрага (Университет Вандербильта) об одном из самых цитируемых исследований в мире исследований болезни Альцгеймера, на котором основываются многие терапевтические надежды: гипотеза о том, что токсичные побочные продукты амилоидных бляшек, присутствующих на нейронах, являются "большими виновниками" в развитии этого заболевания. Согласно расследованию Science, многочисленные тупики в исследованиях за последние 15 лет в основном связаны с гипотезой, которая оказалась гораздо менее надежной, чем мы думали.
Речь идет об исследовании французского нейробиолога Сильвена Лесне, живущего в США, которое было опубликовано в 2006 году под эгидой Университета Миннесоты. Последняя только что начала расследование в отношении исследователя в связи с этими обвинениями.
Все началось в августе 2021 года, когда юридическая фирма обратилась к неврологу и нейробиологу Мэтью Шрагу с просьбой изучить работу над Симуфиламом, препаратом против Альцгеймера, разработанным американской лабораторией Cassava Sciences. Считается, что эта молекула улучшает когнитивные функции, в частности, за счет "ремонта" белка филамина А, который может блокировать отложения в мозге белка бета-амилоида (Aβ), характерного для болезни Альцгеймера. Эти юристы были наняты по поручению ученых, держателей акций Cassava Sciences, которые опасались мошенничества в этом исследовании и после этого подали петицию.
Мэтью Шраг начал подробный обзор исследования, на основе которого был разработан этот препарат, исследования Сильвена Лесне и амилоидной гипотезы. Затем он расширил список подозрительных исследований и обнаружил манипуляции с изображениями в десятках статей, посвященных болезни Альцгеймера.
Работа Лесне и его коллег лежит в основе ключевого элемента доминирующей, но спорной амилоидной гипотезы болезни Альцгеймера, согласно которой основной причиной болезни являются скопления Aβ, называемые бляшками, в тканях мозга, а точнее, побочные продукты этих бляшек, называемые "токсичными олигомерами". Так они открыли подтип Aβ (Ab*56) и, казалось, доказали, что он вызывает деменцию у крыс. Если сомнения Шрага верны, то выводы Лесне — это искусный мираж.
Как объясняет Элизабет Бик, молекулярный биолог и консультант по судебно-медицинской визуализации, авторы "похоже, составляли фигуры, собирая части фотографий из разных экспериментов". Полученные экспериментальные результаты могли не соответствовать желаемым, и эти данные могли быть изменены, чтобы... лучше соответствовать гипотезе. Но, как напоминает нам Шраг в исследовании: "Вы не можете обманом вылечить болезнь. Биологии все равно".
Чтобы подчеркнуть манипулятивность результатов, Шраг проанализировал изображения, показывающие уровень Ab*56, который, согласно исследованию 2006 года, увеличивался у старых мышей по мере появления симптомов. Он обнаружил странно похожие полосы, что привело бы к тому, что этот токсичный олигомер казался бы более обильным, чем он есть на самом деле. В частности, Шраг подобрал уровень контраста в двух наборах подозрительных полос, затем сделал фон черным, чтобы полосы было легче разглядеть, и раскрасил их. Наконец, он точно подобрал их размер и ориентацию: наложение идеально, слишком идеально, чтобы не быть манипулированным. Шраг показывает явный контрпример для подтверждения своих выводов, где различия, в данном случае, видны с помощью суперпозиции.
Кстати, Деннис Селкоу из Гарвардского университета, ведущий сторонник гипотез об амилоиде и токсичных олигомерах, в двух работах 2008 года заявил, что не смог найти Ab*56 в жидкостях или тканях человека. Селкоу по просьбе Science просмотрел досье Шрага на документы Лесне. Он не видит манипуляции в каждом подозрительном изображении, но говорит: "Определенно есть как минимум 12 или 15 изображений, для которых я согласен, что нет другого объяснения [кроме манипуляции]". Многие другие изображения в статьях Лесне могут быть не вполне соответствующими — более чем достаточно, чтобы поставить под сомнение всю работу, добавляет Селкоу.
Лесне не ответил на запросы Science о комментариях или дополнительной научной информации.
Мошенничество, которое не ставит под сомнение все, но ставит под сомнение объективность финансирования
Непосредственным следствием этого, очевидно, является пустая трата ресурсов времени и денег. Тем не менее необходимо понимать, что даже если мошенничество подтвердится, не следует отбрасывать всю работу, и тем более гипотезу, на которой было основано данное исследование.
Одной из самых больших загадок болезни Альцгеймера является ее наиболее характерная особенность: бляшки и другие белковые отложения, которые немецкий патологоанатом Алоис Альцгеймер впервые увидел в 1906 году в мозге умершего пациента с деменцией. В 1984 году Aβ был идентифицирован как основной компонент бляшек. А в 1991 году исследователи проследили связь болезни Альцгеймера с мутациями в гене белка-предшественника, из которого образуется амилоид. По мнению многих ученых, стало ясно, что накопление Aβ запускает каскад повреждений и дисфункций в нейронах, что приводит к деменции. Поэтому терапевтической стратегией выбора стало сдерживание отложений амилоида.
К началу 2000-х годов "токсичные олигомеры", подтипы Ab, которые растворяются в определенных жидкостях организма, стали вероятным главным виновником болезни Альцгеймера, потенциально более патогенным, чем нерастворимые бляшки. В 2006 году команда Университета Миннесотоа, включая Лесне, обнаружила ранее неизвестный тип олигомера, получивший название Ab*56 из-за относительно высокого молекулярного веса по сравнению с другими олигомерами, который, по мнению авторов, во многом ответственен за развитие болезни Альцгеймера. Это исследование дало новый импульс застопорившимся исследованиям и заставило замолчать сомнения, которые начинали возникать в отношении этих токсичных олигомеров, полученных из амилоидных бляшек.
Однако сотни клинических испытаний терапии, направленной на борьбу с амилоидом, дали лишь несколько проблесков надежды; только разочаровывающий препарат Aduhelm получил одобрение FDA. Тем не менее Aβ по-прежнему доминирует в исследованиях и разработке лекарств. В прошлом году Национальные институты здравоохранения (NIH) потратили около 1,6 миллиарда долларов на проекты, в которых упоминается амилоид, что составляет примерно половину от общего объема финансирования на болезнь Альцгеймера. Ученые, которые указывают на другие потенциальные причины болезни Альцгеймера, такие, как иммунная дисфункция или воспаление, жалуются, что их отодвинула на второй план "амилоидная мафия".
Но с объективной точки зрения, белок Ab*56 - не единственный олигомер, изученный на предмет болезни Альцгеймера. Тот факт, что результаты по этому конкретному олигомеру являются потенциально фальсифицированными, не означает, что фальсифицированы и другие, не говоря уже о том, что гипотеза амилоида ошибочна. С другой стороны, исследователи теперь лучше понимают, почему никто не смог воспроизвести результаты для этого олигомера.
В заключение хотелось бы отметить, что перед лицом таких недееспособных патологий, представляющих собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, увеличение числа направлений исследований является единственным возможным способом однажды, возможно, пролить свет на тайны, которые все еще окружают это заболевание, поражающее более 50 миллионов человек во всем мире.